Medicamentos psicotrópicos y sus interacciones con el volumen subcortical cerebral en el trastorno bipolar: un mega-análisis ENIGMA

Por qué importan los cambios cerebrales en el trastorno bipolar

El trastorno bipolar suele tratarse con combinaciones de potentes fármacos psiquiátricos, pero sus efectos a largo plazo sobre el cerebro siguen sin estar del todo resueltos. Este estudio plantea una pregunta simple pero importante: ¿cómo se relacionan los estabilizadores del ánimo, antipsicóticos, antidepresivos y fármacos afines que se prescriben con más frecuencia con el tamaño de las principales estructuras cerebrales profundas implicadas en el ánimo y el pensamiento? Utilizando miles de exploraciones cerebrales de todo el mundo, los investigadores muestran que distintos tipos de fármacos se asocian con patrones sutilmente distintos de volumen cerebral, y que el litio podría contrarrestar en parte algunos de los cambios negativos observados con otros medicamentos.

Mirando en lo profundo del cerebro

El equipo se centró en regiones subcorticales, las estructuras profundas que ayudan a regular la emoción, la motivación, la memoria y el movimiento. Entre ellas están el hipocampo (importante para la memoria y el ánimo), el tálamo (un nodo de relevo), la amígdala (emociones), los ganglios basales (movimiento y hábitos) y los ventrículos llenos de líquido del cerebro. Estudios previos de imagen en bipolaridad a menudo han discrepado, en parte porque emplearon métodos distintos y muestras pequeñas. Aquí, 34 grupos de investigación se unieron dentro del Grupo de Trabajo ENIGMA sobre Trastorno Bipolar, agrupando resonancias magnéticas de 2.664 personas con trastorno bipolar y 4.065 voluntarios sanos. Todas las imágenes se procesaron con los mismos protocolos abiertos para que las mediciones de volumen cerebral pudieran compararse directamente entre centros.

Medicamentos frente a la propia enfermedad

Los investigadores preguntaron primero si las personas con trastorno bipolar que no tomaban medicación psiquiátrica en el momento del escáner se diferenciaban de los controles sanos. Estos pacientes no medicados mostraron solo diferencias leves: ventrículos ligeramente mayores y un aumento modesto del volumen del putamen, junto con un volumen craneal total algo menor que podría reflejar el desarrollo cerebral en la primera infancia. En contraste, los pacientes que tomaban uno o más fármacos psicotrópicos mostraron un patrón más claro: ventrículos mayores y hippocampo y tálamo más pequeños, con las diferencias más fuertes en quienes tomaban dos medicamentos a la vez. Esto sugiere que la exposición a medicamentos y/o una enfermedad más grave y prolongada se asocia con una leve reducción en estructuras clave relacionadas con el ánimo, aunque la causalidad no puede separarse de forma definitiva en este tipo de estudio.

Diferentes clases de fármacos, distintos patrones cerebrales

A continuación, el equipo examinó grupos específicos de medicamentos utilizando tanto etiquetas tradicionales (litio, antiepilépticos, antipsicóticos, antidepresivos) como un sistema más reciente y preciso que clasifica los fármacos según su mecanismo de acción sobre la química cerebral. Los usuarios de litio presentaron un volumen talámico ligeramente mayor que los controles sanos y un hipocampo mayor que los pacientes bipolares que no tomaban litio, lo que concuerda con indicios anteriores de que el litio podría apoyar o preservar tejido cerebral. En contraste, los estabilizadores del ánimo antiepilépticos y los antipsicóticos se asociaron con hipocampo y tálamo más pequeños y ventrículos mayores. Al desglosar los antiepilépticos por mecanismo, estas asociaciones negativas se debieron principalmente al valproato, mientras que los fármacos que actúan como bloqueadores de canales iónicos mostraron poco o ningún cambio de volumen. Entre los antipsicóticos, aquellos que bloquean la dopamina y otros receptores monoaminérgicos en conjunto se relacionaron con hipocampo más pequeño y ventrículos mayores, mientras que los agentes parciales dopamina–serotonina se asociaron con ganglios basales ligeramente mayores.

Interacción entre litio y otros medicamentos

Puesto que desde hace tiempo se sospecha que el litio tiene propiedades neuroprotectoras, el equipo probó si podría mitigar el impacto de otros fármacos sobre el cerebro. En pacientes que tomaban estabilizadores antiepilépticos del ánimo, la adición de litio pareció debilitar la relación entre estos fármacos y el menor volumen hipocampal. No se encontró un efecto moderador similar en otras regiones cerebrales ni en otras combinaciones de medicamentos. Es importante señalar que una enfermedad más severa —inicio más temprano, más episodios, más hospitalizaciones— también se relacionó con volúmenes subcorticales algo menores, y esta relación no se explicó por el estado de medicación. Esto significa que tanto el curso del trastorno como los fármacos usados para tratarlo pueden contribuir, de forma superpuesta, a las diferencias estructurales observadas en el cerebro.

Qué significa esto para las personas con trastorno bipolar

Para el público general, el mensaje clave es que los medicamentos usados para manejar el trastorno bipolar se asocian con diferencias pequeñas pero medibles en las estructuras cerebrales profundas, y estos patrones varían según el tipo de fármaco. Los antiepilépticos tipo valproato y ciertos antipsicóticos se vinculan con reducción de volumen en regiones relacionadas con el ánimo y ventrículos agrandados, mientras que el litio se asocia con hipocampo y tálamo relativamente mayores y puede compensar parcialmente algunas de estas reducciones. Estos hallazgos no prueban que ningún medicamento dañe o proteja el cerebro por sí solo, porque las personas con enfermedad más grave tienen más probabilidades de recibir fármacos y combinaciones particulares. En cambio, el estudio subraya la complejidad de las relaciones entre enfermedad, tratamiento y estructura cerebral, y enfatiza la necesidad de estudios aleatorizados a largo plazo que sigan tanto las imágenes cerebrales como el funcionamiento en la vida real para guiar una atención más segura y efectiva.

Cita: King, S., O’Connor, J., Corley, E. et al. Psychotropic medications and their interactions with subcortical brain volume in bipolar disorder: An ENIGMA mega-analysis. Mol Psychiatry 31, 2941–2953 (2026). https://doi.org/10.1038/s41380-025-03432-z

Palabras clave: trastorno bipolar, imagen cerebral, medicamentos psicotrópicos, litio, volumen subcortical