Effets spécifiques au sexe de l’acétylation sur la tauopathie chez des souris htau vieillissantes

Pourquoi cette étude cérébrale est importante

La maladie d’Alzheimer touche des millions de familles, et les femmes sont diagnostiquées plus souvent que les hommes. Cette étude pose une question simple mais cruciale : le cerveau féminin vieillissant gère-t-il une protéine clé liée à Alzheimer différemment du cerveau masculin ? En utilisant un modèle murin portant des versions humaines de cette protéine, les chercheurs se concentrent sur des marques chimiques subtiles qui peuvent favoriser l’agrégation de la protéine et rendre son élimination plus difficile. Leurs résultats indiquent une vulnérabilité spécifique au sexe qui pourrait aider à expliquer pourquoi les femmes présentent souvent des altérations cérébrales plus sévères dans la maladie d’Alzheimer et les troubles apparentés.

Une protéine collante au microscope

Au centre de ce travail se trouve la tau, une protéine qui aide normalement à stabiliser les « rails » internes que les neurones utilisent pour transporter nutriments et signaux. Dans de nombreuses maladies cérébrales, la tau se comporte mal, s’accumulant dans les neurones sous forme de petits agrégats toxiques puis, plus tard, de gros enchevêtrements. Les scientifiques savent déjà que l’ajout de groupes phosphate à la tau (phosphorylation) favorise cette agrégation. Cette étude se concentre sur un autre type de marque chimique, l’acétylation, placée sur un site précis de la tau appelé lysine 174. Des travaux antérieurs suggéraient que cette marque d’acétylation apparaît tôt dans la maladie et peut ralentir l’élimination de la tau du cerveau. Les auteurs ont cherché à voir comment cette marque, et les systèmes de nettoyage des protéines associés, évoluent avec l’âge chez des souris mâles et femelles exprimant uniquement la tau humaine.

Comment les cerveaux mâles et femelles vieillissent différemment

L’équipe a examiné des régions cérébrales importantes pour la mémoire et la prise de décision à trois stades de la vie : jeunes adultes, âge moyen et animaux plus âgés symptomatiques. Dans l’hippocampe et le cortex préfrontal, ils ont mesuré la tau totale, la tau phosphorylée, la tau acétylée sur la lysine 174 et de petits agrégats de tau appelés oligomères. Les deux sexes ont accumulé davantage d’oligomères de tau avec l’âge, signe d’une aggravation de la tauopathie. Mais le schéma des modifications chimiques différait nettement. Chez les femelles, la tau totale et la tau portant la marque d’acétylation sur la lysine 174 augmentaient avec l’âge, et cette hausse suivait l’aggravation de la charge en tau. Chez les mâles, la phosphorylation de la tau augmentait avec l’âge, mais l’acétylation sur la lysine 174 ne changeait pas. La microscopie a montré que les femelles âgées présentaient plus de tau acétylée répartie dans des zones clés de l’hippocampe et davantage de chevauchement entre tau acétylée et tau phosphorylée, ainsi qu’une activation accrue des microglies, les cellules immunitaires du cerveau.

Quand les équipes de nettoyage du cerveau prennent du retard

Pour comprendre pourquoi la tau s’accumulait différemment selon le sexe, les chercheurs ont sondé les systèmes d’entretien des protéines du cerveau. Ils ont examiné les enzymes qui ajoutent les marques d’acétylation (notamment une paire appelée CBP/p300), celles qui les retirent (sirtuines) et les enzymes qui fournissent le « carburant » de l’acétylation, l’acétyl-CoA. Chez les femelles, les niveaux de CBP/p300 augmentaient avec l’âge, en parallèle de la hausse de la tau acétylée, tandis que les enzymes produisant l’acétyl-CoA et les sirtuines désacétylantes variaient peu. Cela suggère que des acétyltransférases trop actives, plutôt que l’approvisionnement en carburant ou la suppression des marques, entraînent une acétylation accrue de la tau chez les femelles. L’équipe a également étudié l’autophagie, la voie de recyclage cellulaire qui engloutit et digère les protéines et structures indésirables. Avec le vieillissement, plusieurs marqueurs de l’autophagie ont évolué de manière complexe et dépendante du sexe. Les femelles montraient des signes de réduction de la formation et du flux des vésicules de recyclage qui aident à éliminer la tau, tandis que les mâles présentaient des schémas différents, incluant l’accumulation d’une protéine adaptatrice de cargaison et une dépendance accrue à une voie de nettoyage connexe.

Signaux qui ralentissent le recyclage cellulaire

L’étude a aussi exploré deux régulateurs maîtres de la croissance cellulaire et de l’utilisation d’énergie : mTOR et AMPK. Quand mTOR est très actif, il a tendance à inhiber l’autophagie, tandis que l’AMPK la favorise en cas de stress énergétique. Chez ces souris tau, l’activité d’AMPK semblait globalement stable selon l’âge et le sexe, mais les signaux liés à mTOR changeaient de manière spécifique à l’âge et au sexe. Les données suggèrent une inhibition de l’autophagie menée par mTOR, qui intersecte avec la machinerie d’acétylation. Chez les femelles, l’augmentation de CBP/p300 et de la tau acétylée coïncidait avec des marqueurs d’un flux autophagique altéré, évoquant une boucle d’alimentation positive : plus de tau acétylée est produite et, en parallèle, le système chargé de l’éliminer devient moins efficace, permettant l’accumulation d’agrégats toxiques de tau.

Ce que cela signifie pour la compréhension et le traitement de la maladie

Pour un public non spécialiste, le message clé est que les cerveaux mâles et femelles ne traitent pas de la même façon la même protéine pathologique au cours du vieillissement. Dans ce modèle murin humanisé pour la tau, les femelles sont particulièrement enclines à ajouter une marque d’acétylation à la tau, portée par une activité accrue de certaines enzymes et accompagnée d’un affaiblissement du recyclage cellulaire. Les mâles, en revanche, montrent davantage de changements de phosphorylation et des altérations différentes des voies de nettoyage des protéines. Bien que le travail ait été réalisé chez la souris et sur des cohortes relativement petites, il renforce l’idée que l’acétylation est une étape critique et sensible au sexe dans l’accumulation de la tau. Cela rend les enzymes liées à l’acétylation et les régulateurs de l’autophagie des cibles attractives pour des traitements adaptés au sexe biologique, avec l’objectif à long terme de ralentir ou prévenir le déclin cérébral induit par la tau.

Citation: Sabir, U., Csubak, B.A., Ilchenko, S. et al. Sex-specific effects of acetylation on tauopathy in aging htau mice. Sci Rep 16, 11862 (2026). https://doi.org/10.1038/s41598-026-41691-0

Mots-clés: acétylation de la tau, différences liées au sexe, autophagie, maladie d’Alzheimer, neurodégénérescence