以安全为主的聚焦超声介导的血脑屏障开启主要是由紧密连接的瞬时重组驱动

为何开启大脑“闸门”至关重要

许多对阿尔茨海默病、脑肿瘤和其他神经疾病最有希望的治疗，往往无法到达其作用靶点，因为大脑受一个微观“守门员”保护——血–脑屏障。该屏障保护脆弱的神经组织免受血液中有害物质的侵害，但也阻挡了大多数有益药物。本文总结的研究探讨了一种通过聚焦声波短暂打开该屏障的无创方法，并揭示在温和使用与过度施用时脑血管会发生何种变化。

由声音驱动的通往大脑的通道

研究人员将聚焦超声——从头骨外部传入的集中声波——与注入血流的小型充气微泡相结合。当声波作用于位于脑血管内的这些微泡时，微泡会振动。在较低声压下，微泡以受控方式摆动；在较高声压下，它们可能剧烈塌缩。团队在小鼠中测试了两种声压：一种“低”设定，来自早期工作，已知能安全且短暂地打开屏障；另一种“高”设定则与更持久的渗漏和组织损伤相关。随后他们通过观察荧光染料和磁共振造影剂如何扩散到大脑，来判断屏障何时何地打开及何时重新封闭。

显微级的闸门：移动还是粉碎

血–脑屏障主要由紧密连接构成——像蛋白质“拉链”一样密封相邻的脑血管内皮细胞。在那些紧密连接在显微镜下会发光的特殊小鼠中，科学家可以观察这些“拉链”在超声作用后的形态变化。在安全的低声压下，紧密连接在毛细血管和稍大一些的动脉小分支上均出现小而短暂的间隙。大约三天内，这些间隙大部分闭合，紧密连接的分布恢复得与未处理的大脑侧相似，这也与染料和MRI造影剂不再渗漏的观察一致。然而在较高声压下，紧密连接不仅出现间隙，有时甚至完全缺失，尤其是在较大的血管中。这些严重的断裂至少持续72小时，并伴随着示踪分子的持续渗漏。

脑内免疫细胞与血液蛋白的参与

屏障被打开还会让血液蛋白进入脑组织。其中一种蛋白纤维蛋白原参与凝血和炎症，并与多种脑病理损伤相关。在两种声压下的超声照射后不久，纤维蛋白原出现在渗漏血管附近，同时伴有被激活的小胶质细胞——大脑的常驻免疫细胞。小胶质细胞从静息的、有分支的样子变为更圆、更“警觉”的形态。到72小时时，两种声压下纤维蛋白原均不再可检测，表明即使在高声压下紧密连接结构损伤持续存在，某些渗漏特征也已得到缓解。研究者还在缺乏小凹（caveolae，一种可将分子跨细胞运输的小囊泡）的小鼠中进行了测试。安全声压下的屏障开启在缺少这些结构时没有变化，这表明受控开启的主要机制是紧密连接的重排，而不是这种跨细胞运输途径的增强。

血管细胞内部如何响应

为了解单个血管细胞在基因层面的反应，团队分离了数千个内皮细胞——覆于动脉、毛细血管和静脉内表面的细胞——并进行了单细胞RNA测序。在超声照射后的一小时内，无论声压高低，这些细胞都上调了与应激、细胞死亡、炎症和修复相关的基因，表明它们感知到了损伤并启动了恢复机制。到72小时，情形出现分化：在安全低声压下，细胞展现出与伤口愈合、受控增殖和逐步恢复到稳定屏障状态一致的基因活动；而在较高声压下，细胞仍强烈表达应激和“伤口反应”程序，关键的构建紧密连接的基因仍被抑制，这与显微镜下观察到的持续结构性损伤相符。调控血管生长和屏障形成的通路，如TGF-β、Notch和Wnt信号通路，随时间发生变化，表明存在积极但不完全的修复，尤其是在更激进的设定下。

这对未来脑部治疗意味着什么

对于期望改进脑部治疗的人们来说，这项工作澄清了一个核心安全问题：如何在让药物进入的同时避免持久性损害？研究表明，在精心选择的较低超声声压下，屏障的开启主要是因为其蛋白“拉链”短暂松动后重新组织，血管细胞启动修复程序将在数日内闭合这些间隙。过度施压则是粉碎这些“拉链”而非简单位移，导致长期渗漏和持续的细胞应激。从实践角度看，这些发现支持在临床应用中采用保守的超声设定并进行仔细监测，强化了这样一个理念：安全的脑部药物输送依赖于对大脑微观闸门的瞬时重组——而非破坏。

引用: Noel, R.L., Kugelman, T., Karakatsani, M.E. et al. Safe focused ultrasound-mediated blood-brain barrier opening is driven primarily by transient reorganization of tight junctions. Commun Eng 5, 58 (2026). https://doi.org/10.1038/s44172-026-00597-5

关键词: 聚焦超声, 血脑屏障, 药物输送, 脑血管, 微泡