早期转录分歧是牛胚胎细胞命运偏向的基础

生命早期的首次选择如何塑造小牛

所有哺乳动物，包括人类和牛，生命都始于一个不断分裂的单个细胞。几十年来，生物学家普遍认为这个微小细胞团块中的早期细胞在潜能上是等同的，每个细胞都有相同的能力发育成未来身体的任何部分或其支持组织。这项关于牛胚胎的研究挑战了这种简单的观点，显示出一些细胞在显微镜下看起来尚未分化时，就已开始向特定命运偏移。

早期细胞分裂并不像表面看上去那样平等

研究人员选择牛胚胎作为对象，因为其早期发育在时序和模式上与人类非常相似。他们收集了四个非常早期的阶段胚胎：单细胞合子，以及2细胞、4细胞和8细胞阶段。从每个胚胎中，他们小心分离出所有单个细胞，并使用单细胞 RNA 测序测定每个细胞中哪些基因处于活跃状态，这一技术揭示了细胞的分子“待办事项”。这种方法使他们能够比较同一胚胎中的姐妹细胞，并评估随着发育推进它们究竟有多相似或不同。

差异在4细胞和8细胞阶段开始显现

在2细胞阶段，两个姐妹细胞在基因活性上几乎相同，这支持了此时潜能相等的传统观点。但到了4细胞阶段，细微差异开始出现，到8细胞阶段这些差异变得显著。同一8细胞胚胎中的细胞在基因表达谱上不再聚为一类；相反，每个细胞沿着自己的分子路径发展。变化最大的一些基因与细胞内的通讯通路有关，尤其是一组称为 MAPK 的通路，以及相关的 Ras 和 Wnt 信号通路。这些通路在其他物种中已知可指导细胞成为胚胎本体还是形成胎盘的外层。

朝外层与内层未来角色的线索

团队特别关注一个名为 CDX2 的基因，这是外层（滋养外胚层）的经典标志基因，最终将有助于形成胎盘。在8细胞阶段，某些细胞的 CDX2 水平比它们的姐妹细胞更高。这些 CDX2 高表达的细胞也显示出更强的 MAPK 相关基因活性，而且从4细胞到8细胞阶段，CDX2 与这些信号基因之间的联系愈发紧密。这一模式表明，即便在胚胎尚未压实为光滑球体并将细胞定位为外层或内层之前，一些细胞已经倾向于成为形成胎盘的外层。

细胞大小将天平倾向支持组织

有趣的是，细胞之间的物理差异与这些分子偏向相互对应。在同一胚胎内，某些卵裂球在4细胞和8细胞阶段均比其他细胞更大。较大的细胞倾向于表达更多的 CDX2 和 MAPK 相关基因。它们在细胞核中也显示出更多的 YAP 蛋白——这是早期胚胎外层身份的已知驱动因子。当科学家在培养中追踪单个大或小细胞时，由较大卵裂球衍生的胚胎更早压实，在压实前多经历一次分裂，并且更可靠、更稳定地形成充液腔。当用最大的或最小的细胞完全重建胚胎时，由较大细胞构建的胚胎发育更健壮，产生了更多外层细胞，同时仍保留形成胚胎本体的内层细胞。

早期偏向但不失灵活性

尽管这些早期向特定角色的倾向存在，细胞并未完全丧失可塑性。即便是更“倾向外层”的大细胞，仍然能够向胚胎本体和支持组织两者作出贡献。作者提出，这些早期差异更像是温和的推动而非严格的指令：它们偏向某一命运的概率而不将其锁定。在牛中，其早期发育比小鼠更像人类，这表明对称性破坏——分子和细胞行为上的小型不均匀分布——比可见结构变化更早开始。对于畜牧业和可能的人类辅助生殖与胚胎活检，这项工作强调了并非所有早期细胞都可互换，对这些阶段的探查或去除可能会微妙地影响胚胎首批细胞命运决策的进程。

引用: Koyama, H., Mashiko, D., Ferré-Pujol, P. et al. Early transcriptional divergence underlies cell fate bias in bovine embryos. Commun Biol 9, 625 (2026). https://doi.org/10.1038/s42003-026-10198-9

关键词: 牛胚胎发育, 细胞命运偏向, 单细胞 RNA 测序, 滋养层谱系, 早期胚胎发生