初期の転写発現の分岐が牛胚における細胞運命の偏りの基盤となる

初期の人生の最初の選択が子牛を形作る可能性

人間や牛を含むすべての哺乳類は、単一の細胞として始まり、その後繰り返し分裂します。これまで長年にわたり、生物学者はこの小さな球体の最初の細胞はすべて等しく、将来の体や支持組織のどの部分にもなる同等の可能性を持つと考えていました。本研究は牛胚を対象とし、その単純な見方に挑戦します。顕微鏡ではまだ違いが見えない段階でも、一部の細胞はかなり早い時期から特定の未来に向かって傾き始めることを示しています。

初期の細胞分裂は見かけほど均等ではない

研究者らは、初期の発生がヒトと時間的・様式的に近いことからウシ胚に注目しました。受精卵（単一細胞）および2細胞、4細胞、8細胞の4つのごく初期の段階で胚を採取しました。各胚からすべての個々の細胞を注意深く分離し、単一細胞RNAシーケンシングを用いて各細胞でどの遺伝子が活性化されているかを測定しました。この手法により、同一胚の姉妹細胞を比較し、発生が進むにつれて彼らがどれほど似ているか、あるいは異なっているかを問うことができました。

4細胞期および8細胞期で現れる増大する差異

2細胞期では、二つの姉妹細胞は遺伝子発現においてほぼ同一に見え、当該時点での等しい潜在性という従来の見解を支持しました。しかし4細胞期までに微妙な違いが現れ始め、8細胞期ではそれらの違いが顕著になりました。同一8細胞胚の細胞はもはや遺伝子発現プロファイルに基づいて一緒にまとまらず、各細胞が独自の分子経路をたどっていました。変動が大きかった遺伝子の多くは細胞内のシグナル伝達経路に関連し、特にMAPKの一群やそれに関連するRasおよびWnt経路が挙げられます。これらの経路は他の種でも、細胞が胚本体になるか胎盤を形成する外層になるかを導くことが知られています。

外層と内層の将来の役割を示す兆候

研究チームは、将来胎盤形成に寄与する外層（栄養外胚葉）の古典的なマーカーであるCDX2という遺伝子に特に着目しました。8細胞期では、一部の細胞が姉妹細胞よりも高いCDX2レベルを示していました。これらのCDX2高発現細胞はMAPK関連遺伝子の活性も強く、CDX2とこれらのシグナル遺伝子との結び付きは4細胞期から8細胞期にかけてより強くなっていました。このパターンは、胚がまだ滑らかな球体に凝集して細胞が外側か内側に位置決めされる前であっても、一部の細胞は既に外側の胎盤形成層になる方向に偏りを持ち始めていることを示唆します。

細胞サイズが支持組織への傾きを示す

興味深いことに、分子的な偏りには物理的な差も一致していました。同一胚内で、4細胞期および8細胞期の両方で一部の胚細胞（ブラストマー）は他より大きいものがありました。大きな細胞はCDX2やMAPK関連遺伝子をより多く発現する傾向がありました。また、核内に存在するYAPというタンパク質の量も多く示し、これは初期胚における外層同定の既知の駆動因子です。研究者が培養で単一の大きな細胞や小さな細胞を追跡したところ、大きなブラストマー由来の胚はより早く凝集し、凝集前にもう一度分裂を行い、液体を満たした腔（胞胚腔）をより確実かつ安定して形成しました。胚を最大または最小の細胞のみから再構築した場合、より大きな細胞から作られた胚はより強健に発生し、外層細胞を多く生み出す一方で、内層の胚を形成する細胞も維持されました。

柔軟性を失わない早期の偏り

これらの特定の役割への初期の傾きにもかかわらず、細胞は完全に柔軟性を失ってはいませんでした。より「外側寄り」の大きな細胞であっても、胚本体と支持組織の両方に寄与することができました。著者らは、これらの初期の差異は厳密な命令というよりも穏やかな後押しのように働き、特定の運命の確率を偏らせるがそれを固定するわけではないと提案しています。初期発生がマウスよりヒトに近い牛では、分子や細胞挙動の小さな不均一性による対称性の破れは、目に見える構造が現れるよりも早く始まることを示唆します。家畜やおそらくヒトの体外受精や胚生検においては、すべての初期細胞が交換可能ではないこと、そしてこの時期の細胞を調べたり除去したりすることが胚の最初の細胞運命の決定の進み方に微妙な影響を与えうることを本研究は強調しています。

引用: Koyama, H., Mashiko, D., Ferré-Pujol, P. et al. Early transcriptional divergence underlies cell fate bias in bovine embryos. Commun Biol 9, 625 (2026). https://doi.org/10.1038/s42003-026-10198-9

キーワード: ウシ胚発生, 細胞運命の偏り, 単一細胞RNAシーケンシング, 栄養外胚葉系統, 初期胚発生