Ранняя транскрипционная дивергенция определяет предрасположенность к клеточной судьбе в эмбрионах крупного рогатого скота

Как первые жизненные выборы могут сформировать телёнка

Каждое млекопитающее, включая людей и крупный рогатый скот, начинает жизнь как одна клетка, которая многократно делится. Долгое время биологи предполагали, что самые ранние клетки в этом крошечном шарике равны — каждая обладает одинаковым потенциалом стать любой частью будущего организма или его вспомогательных тканей. Это исследование эмбрионов коров ставит под сомнение эту простую картину, показывая, что некоторые клетки начинают склоняться к определённым будущим задолго до того, как становятся различимы под микроскопом.

Ранние деления клеток не так равны, как кажется

Исследователи сосредоточились на эмбрионах крупного рогатого скота, потому что их раннее развитие по времени и схеме тесно напоминает развитие человека. Они собрали эмбрионы на четырёх очень ранних стадиях: одинокая зигота, а также стадии 2‑, 4‑ и 8‑клеток. Из каждого эмбриона они осторожно отделяли все отдельные клетки и измеряли, какие гены активны в каждой из них, используя одно-клеточное РНК‑секвенирование — метод, раскрывающий молекулярный «список дел» клетки. Такой подход позволил сравнить сестринские клетки из одного эмбриона и оценить, насколько они похожи или различны по мере развития.

Отличия нарастают к стадиям 4‑ и 8‑клеток

На стадии 2‑клеток две сестринские клетки выглядели почти идентично по активности генов, что подтверждает традиционную точку зрения о равных возможностях на этом этапе. Но уже на стадии 4‑клеток начали появляться тонкие различия, а к стадии 8‑клеток эти различия стали заметными. Клетки одного и того же 8‑клеточного эмбриона больше не группировались по профилям экспрессии генов; каждая клетка шла своим молекулярным путём. Многие из наиболее варьирующих генов были связаны с внутриклеточными путями передачи сигналов, особенно с набором, известным как MAPK, а также с родственными путями сигнальной трансдукции Ras и Wnt. Эти пути уже известны в других видах как направляющие факторы, определяющие, станет ли клетка частью самого эмбриона или внешнего слоя, формирующего плаценту.

Подсказки о будущих ролях в наружных и внутренних слоях

Команда уделила особое внимание гену CDX2, классическому маркеру наружного слоя (тропэктодермы), который в конечном итоге будет участвовать в формировании плаценты. На стадии 8‑клеток у некоторых клеток уровень CDX2 был выше, чем у их сестер. Эти клетки с высоким CDX2 также демонстрировали усиленную активность генов, связанных с MAPK, и связь между CDX2 и этими сигнальными генами усиливалась от стадии 4‑клеток к 8‑клеткам. Этот рисунок указывает на то, что ещё до того, как эмбрион уплотняется в гладкий шар и клетки займут внешние или внутренние позиции, некоторые клетки уже склоняются к тому, чтобы стать частью наружного, плацентообразующего слоя.

Размер клетки склоняет баланс в сторону поддерживающих тканей

Любопытно, что физические различия между клетками соответствовали этим молекулярным предрасположенностям. Внутри одного эмбриона некоторые бластомеры были больше других как на стадиях 4‑, так и 8‑клеток. Более крупные клетки, как правило, экспрессировали больше CDX2 и генов, связанных с MAPK. В них также наблюдалось больше белка YAP в ядрах — известного фактора, продвигающего идентичность наружного слоя в ранних эмбрионах. Когда учёные отслеживали одиночные крупные или маленькие клетки в культуре, эмбрионы, происходившие от крупных бластомеров, уплотнялись раньше, проходили ещё один раунд деления перед уплотнением и надёжнее формировали заполненные жидкостью полости. При реконструкции эмбрионов полностью из самых крупных или самых малых клеток, те, что были собраны из крупных клеток, развивались более устойчиво и давали больше клеток наружного слоя при сохранении внутренних, формирующих эмбрион, клеток.

Ранняя предрасположенность без потери гибкости

Несмотря на эти ранние склонности к определённым ролям, клетки не теряли своей гибкости полностью. Даже более «внешне-настроенные» крупные клетки всё ещё могли вносить вклад и в эмбрион, и в вспомогательные ткани. Авторы предлагают рассматривать эти ранние различия как мягкие толчки, а не жёсткие приказы: они смещают вероятность той или иной судьбы, но не фиксируют её окончательно. У крупного рогатого скота, чьё раннее развитие больше напоминает человеческое, чем мышиное, это означает, что нарушение симметрии — небольшие неравномерные распределения молекул и клеточных поведений — начинается раньше, чем это видно по структурам. Для вспомогательных репродуктивных технологий и биопсии эмбрионов как у сельскохозяйственных животных, так и, возможно, у людей, работа подчёркивает, что не все ранние клетки взаимозаменяемы, и что исследование или удаление клеток на этих стадиях может тонко повлиять на первые решения эмбриона о клеточной судьбе.

Цитирование: Koyama, H., Mashiko, D., Ferré-Pujol, P. et al. Early transcriptional divergence underlies cell fate bias in bovine embryos. Commun Biol 9, 625 (2026). https://doi.org/10.1038/s42003-026-10198-9

Ключевые слова: развитие эмбриона крупного рогатого скота, смещение клеточной судьбы, одно-клеточное РНК-секвенирование, линия тропэктодермы, ранняя эмбриогенез