染色质可及性图谱定义了跨组织的基质细胞身份

为何我们组织的“隐藏代码”很重要

每个器官之所以知道该如何工作，是因为其细胞以略有不同的方式读取基因组。本研究提出了一个简单却强有力的问题：仅凭细胞哪些DNA区域处于开放、可被读取，我们能否判断出这是哪类细胞以及它来自哪个器官？作者构建了覆盖多种小鼠器官的详细“开放DNA”图谱，并展示了这些图谱悄然记录着细胞身份和组织来源，具有诊断、肿瘤溯源与再生医学等潜在应用。

窥视全身的开放DNA

为探索这段隐藏代码，研究人员使用了一种称为单细胞ATAC-seq的技术，该技术标记每个细胞核内物理上可及的DNA区段。研究对象为来自九种小鼠器官（包括脑、心、肺、肝、肾、肠、胰、结肠和脾）的冷冻样本，研究团队分离细胞核并对超过51,000个单细胞进行了图谱测定。每种组织都需要细致的优化，以便既能高质量捕获像肺和脑这样纤薄的细胞核，也能处理像心脏这样致密组织。测序后，先进的计算工具依据可及DNA区域的相似性对细胞进行分组，并将这些组投影到二维“地图”上，使相近的细胞聚集成簇。

从开放的DNA中识别细胞类型

通过这些图谱，团队识别出分布在九个器官中的28类主要细胞类型，如神经元、心肌细胞、免疫细胞以及多种肠道和肝脏细胞。即便没有直接测量RNA，每种细胞类型在与其功能相关的基因周围仍呈现出特征性的开放DNA峰。例如，T细胞在免疫信号通路相关基因附近显示开放位点，神经元在与突触和脑活动相关的基因附近开放，心肌细胞在与收缩与钙处理相关基因附近开放。将结果与大型公共参考图谱比对后，作者确认他们回收的细胞类型与既有描述相符，但现在增加了调控层面的细节：这些细胞的基因组控制开关位于何处。

染色质中写就的组织指纹

除了不同的细胞类型外，研究还发现了另一层组织：来自同一器官的细胞往往共享更广泛的可及性模式，即便它们属于不同类型。这一现象在“基质”细胞中尤为显著——如内皮细胞、成纤维细胞和巨噬细胞等支持性细胞，它们存在于多个器官。尽管心脏与肝脏的内皮细胞共享核心身份，但它们的开放DNA区域在反映局部环境与职责方面存在差异。在肝脏中，靠近解毒与代谢相关基因的可及区域显著；在肺内皮中，开放区域位于与气体交换和表面活性物质相关的基因附近；在肾脏中，可及性则突出了与滤过和离子平衡相关的基因。统计比较证实，整体染色质模式在同一器官内部的相似度高于跨器官之间的相似度。

放大调控网络

开放的DNA区域并非随机——它们是转录因子与其他调控蛋白的停靠位点，这些蛋白负责基因的开关。通过在可及区域中搜索反复出现的序列基序，作者能够推断出在不同环境下哪些转录因子家族最为活跃。肺细胞显示出定义气道身份的Nkx因子显著特征，神经元富集与脑发育相关的Rfx因子，免疫细胞则携带如Runx1等调控因子的基序。足迹分析（检测这些蛋白如何保护DNA免受ATAC-seq酶切割）进一步支持这些基序对应真实的结合事件。开放染色质与转录因子活性的模式共同勾勒出细胞类型特异的调控程序，帮助锁定每个细胞的功能角色。

将基质细胞追溯到它们的“出发地”

为了检验仅凭染色质模式能否作为共享基质细胞的“回邮地址”，研究人员将相似的单细胞分组为称为元细胞（metacells）的紧凑单元。在跨器官存在的巨噬细胞和成纤维细胞中，他们发现与组织来源高度一致的可及性模块：脾脏巨噬细胞与肝脏巨噬细胞有区别，心脏成纤维细胞与肺成纤维细胞也不同，尽管它们都属于同一广义细胞类别。内皮细胞亦遵循同样原则。通过将一个通用的内皮标记区域与一个肝脏特异的可及区域组合起来，团队能够在混合样本中清晰挑出肝窦内皮细胞。

这份图谱对健康与疾病的意义

通俗地说，这项工作表明细胞并非仅带有“血管”或“支持性细胞”这样的通用标签。它们的DNA以记忆其所服务器官及在该处承担任务的方式被打包。由于染色质状态可以在细胞迁移或转化时持续存在——例如在癌症扩散过程中——此类图谱最终可能有助于追踪肿瘤起源或区分有害与健康的细胞状态。作者提供的图谱是小鼠正常组织的参考基准，可用于与病变或实验处理后的细胞比较，并突显出共享基因组如何通过调控DNA的开放与关闭被雕塑为多样化器官。

引用: Nooranikhojasteh, A., Tavallaee, G., Khuu, N. et al. Chromatin accessibility landscapes define stromal cell identities across tissues. Commun Biol 9, 480 (2026). https://doi.org/10.1038/s42003-026-09720-w

关键词: 染色质可及性, 基质细胞, 单细胞表观基因组学, 组织身份, 基因调控