通过计算筛选与实验验证，将 FDA 批准药物重新用于阿尔茨海默病的多靶点神经保护剂

为什么旧药可能有助于挽回渐失的记忆

阿尔茨海默病剥夺了数百万人的记忆与独立生活能力，而现有药物只能在有限时间内缓解症状。开发全新药物既缓慢又昂贵且风险高。本研究提出了一个简单却有力的问题：我们是否可以在那些已获批准并经过安全性测试的药物中筛查，找出能够在多个方面悄然保护衰老大脑的候选药物？

在现有药物中寻找潜在帮手

研究人员从超过1500种已获美国食品药品监督管理局批准的药物入手。首先通过计算工具筛除任何不太可能到达大脑的化合物，因为阿尔茨海默病的治疗需要穿过血脑屏障。约有600个候选通过了这一测试。接着，他们使用关键脑内酶 BACE1 的详尽三维模型，评估哪些药物能以稳定紧密的方式嵌入其活性位点。BACE1 很重要，因为它有助于切割更大的蛋白质生成淀粉样β（amyloid‑beta），这一黏性片段会在阿尔茨海默患者脑内聚集成斑块。

发现一个多任务药物候选

通过这种虚拟筛选，鉴定出14个有前景的命中物，并基于与酶的契合度、化学特性及已知长期使用的安全性挑选出其中四个进行深入研究。团队随后运行长时间的计算模拟，观察每个候选在与 BACE1 结合时随时间的行为。四者均能在酶的口袋内保持稳定，但其中一个化合物，标记为 ZINC000019796155，在与 BACE1 最关键区域的相互作用上表现出色。模拟结果表明，该药物可能在不破坏蛋白质整体稳定性的情况下，降低该酶产生淀粉样β的能力。

检验药物如何保护脑内化学环境

计算预测只是第一步，科学家们在实验室中测试了这四个候选药物。它们均能减缓 BACE1 的活性，而 ZINC000019796155 的作用最强，尽管仍弱于一些高效的实验性抑制剂。重要的是，当研究团队检查与阿尔茨海默相关的其他过程时，发现该化合物还能抑制另一种酶——丁酰胆碱酯酶（butyrylcholinesterase），该酶在疾病进展时活性增加，会分解与记忆相关的神经递质。它还在试管实验中减少了淀粉样β的聚集，并表现出强有力的抗氧化活性，表明可中和助长脑细胞死亡的有害自由基。

保护神经细胞免受损伤

为了观察这些作用在活细胞内的表现，团队将来源于人的类神经细胞暴露于过氧化氢，这是一种模拟阿尔茨海默大脑中氧化应激并通常会导致大量细胞死亡的化学物质。在用 ZINC000019796155 预处理后，存活的细胞显著增多。对细胞蛋白的进一步分析显示，该化合物降低了程序性细胞死亡的标志物，并降低了与斑块与缠结形成相关的关键因子水平，包括淀粉样β的前体、BACE1 酶本身以及更易在神经元内形成缠绕纤维的异常磷酸化 tau 蛋白。同时，它增强了已知可维持 tau 更健康、较不易聚集状态的信号通路。

这对未来治疗可能意味着什么

综合来看，结果表明已获批准的药物 ZINC000019796155 可以像一种小分子多功能工具：它部分阻断淀粉样β的生成、减缓其聚集、限制关键记忆递质的分解、清除有害氧化物，并帮助将神经细胞引导远离自毁通路和缠结形成。其作用是温和而非极端的，这反而可能更安全——考虑到以往过度强效的 BACE1 阻断剂带来的失败。尽管该化合物仍需化学优化并在动物及最终在人类中进行严格测试，本研究展示了智能计算筛选结合有针对性的实验如何为熟悉的药物发现新的脑保护作用，为未来阿尔茨海默疗法打开更高效的路径。

引用: Phemphunananchai, K., Waiwut, P., Phetcharaburanin, J. et al. Repurposing FDA-approved drugs as multi-target neuroprotective agents for Alzheimer’s disease via computational screening and experimental validation. Sci Rep 16, 11688 (2026). https://doi.org/10.1038/s41598-026-46708-2

关键词: 阿尔茨海默病, 药物再利用, BACE1 抑制, 多靶点疗法, 神经保护