XMD8-92 与 JWG-045 表现出抗铁死亡活性，与抑制 ERK5 无关

为什么保护垂死的癌细胞仍能教会我们很多

癌症研究人员正在探索一种令人意外的细胞死亡形式——铁死亡（ferroptosis），在这种过程中，铁与受损脂质联手在细胞膜上打孔。由于许多难治性肿瘤对这一过程格外脆弱，能够诱导铁死亡的药物正被作为一种新的杀伤癌细胞策略开展测试。本研究旨在考察阻断促癌蛋白 ERK5 是否会影响乳腺癌细胞对铁死亡的反应。在此过程中，研究者发现了一个出人意料的转折：两种广泛使用的 ERK5 抑制化合物实际上通过完全不同的途径保护癌细胞免受铁死亡。

应激信号蛋白如何与一种特殊的死亡通路相遇

ERK5 是一条帮助细胞应对生长信号与压力状态的信号传导网络的一部分。ERK5 活性高的肿瘤通常生长更快、更易转移，并对其他靶向药物具有抗性。另一条独立研究路线显示，一种名为 GPX4 的保护性酶对清除细胞膜上的有害过氧化物至关重要，从而防止铁死亡。当 GPX4 被 RSL3 等化合物抑制时，细胞膜中的脂质被氧化，膜逐渐破坏，细胞以一种独特的、依赖铁的方式死亡。鉴于 ERK5 能与 GPX4 在物理上相互作用，作者们猜测这一应激信号蛋白可能会让癌细胞对铁死亡更敏感或更不敏感。

有助的药物与无效的药物

研究团队首先挖掘了大型癌细胞数据库，发现 ERK5 水平较高的肿瘤往往对 GPX4 抑制药更敏感，尤其是在细胞已获得更具迁移性和侵袭性的所谓间质样状态时。随后他们在实验室里使用若干乳腺癌和宫颈癌细胞系进行试验。当他们用 RSL3 诱导铁死亡时，两种针对 ERK5 的化合物 XMD8-92 和 JWG-045 出乎意料地让许多细胞存活下来。针对同一信号通路的其他抑制剂——更新的 ERK5 抑制剂 JWG-071 和 BAY-885，以及作用于上游一环的 MEK5 抑剂——则没有提供这种保护。在所有实验中，标准的铁死亡阻断分子 Ferrostatin-1 的表现如预期那样，证实 RSL3 确实是通过铁死亡途径杀死细胞的。

当阻断一个靶点并非真正原因

为了检验这种保护作用是否确实涉及 ERK5，研究者使用基因工具（包括短发夹 RNA 与 CRISPR 基因编辑）在若干癌细胞系中降低或完全去除 ERK5。如果 ERK5 对这些药物的抗铁死亡作用必不可少，那么删除 ERK5 应该会消除这种保护。相反，XMD8-92 和 JWG-045 即便在 ERK5 几乎检测不到或完全不存在时，仍能继续拯救细胞免受 RSL3 诱导的死亡。相比之下，JWG-071 和 BAY-885 仍然没有效果。团队还排除了已知的一个离靶对象——与染色质相关的蛋白 BRD4，因为单独的 BRD4 抑制剂并未复制这种阻断铁死亡的行为。综合来看，这些结果指向 XMD8-92 与 JWG-045 特有的一种此前未被认识的离靶活性。

为细胞外层皮肤提供盾牌，而非抑制损伤

接着作者们探究这些化合物如何干预死亡过程。他们追踪 XMD8-92 处理数小时后的基因活性，仅观察到与铁死亡相关基因的温和变化，并未见到整体铁死亡信号的明确协调性改变。使用一种能在脂质被氧化时发光的荧光染料，他们显示 XMD8-92 并未阻止脂质过氧化；如果有的话，当细胞同时接受 RSL3 和 XMD8-92 时，氧化反而增加。然而细胞存活率仍然提高。在精确计时的实验中，短暂暴露于 RSL3 本身就足以决定细胞命运，即便随后将药物洗去也是如此。但如果在这段短暂刺激之后加入 XMD8-92，许多细胞能够恢复。该模式表明，该化合物并不阻止最初的化学损伤；相反，它似乎有助于维持或修复质膜（至少是短期内），使细胞能在强烈氧化应激期间暂时抵抗，尽管如果损伤继续积累，最终仍会死亡。

这对癌症研究和药物设计意味着什么

对非专业读者而言，核心信息是：并非所有药物都按其标签所示那样表现。两种广泛用于研究和抑制 ERK5 的分子被发现具有一种额外且强大的效应：它们可以延缓一种由铁驱动、导致膜破裂的细胞死亡形式，而实际上并未阻止基础的化学损伤。这种离靶保护有两点重要意义。首先，它提醒研究者用 XMD8-92 与 JWG-045 得到的结果可能并不能可靠地反映单纯阻断 ERK5 的后果。其次，它提示存在可被药物干预的机制，可在极端压力下增强膜的修复，这类机制未来或许能被用于在铁死亡失控的疾病中保护健康组织。目前，这项工作强调在研究 ERK5 生物学时需要将更新、更选择性的抑制剂与遗传工具配对使用，并对基因表达与药物反应之间的相关性持谨慎态度，而非假定二者具有直接的因果关系。

引用: Zhang, W., Kan, K., Pidd, A.B. et al. XMD8-92 and JWG-045 exhibit anti-ferroptotic activities, independently of inhibiting ERK5. Sci Rep 16, 11337 (2026). https://doi.org/10.1038/s41598-026-42079-w

关键词: 铁死亡, ERK5 抑制剂, 乳腺癌, 细胞死亡通路, 药物离靶效应