CSF1R T567M 突变诱发微胶质细胞功能失调并在患者 iPSC 衍生脑类器官中引起突触受损 — CSF1R 相关疾病研究

当大脑的“看护者”出问题时

一些罕见的脑病在成年人正值壮年时发作，夺走记忆、情绪与运动能力，同时脑影像显示白质——连接脑区的神经纤维——出现神秘损伤。本研究探讨了与 CSF1R 基因相关的一种疾病，该基因参与调控大脑的免疫细胞，即微胶质细胞。研究者通过从患者细胞培养出微型实验室大脑模型，展示了单一基因变异如何扰乱这些“看护者”的平衡，影响大脑发育，并削弱支持思维与行为的神经元之间的连接。

罕见但发人深省的脑病

CSF1R 相关疾病是一种遗传性、进行性病症，通常在成年期出现，导致认知下降、运动障碍和精神症状。它与历史上称为 ALSP 的疾病密切相关，后者以大脑白质损伤为特征。已发现多种 CSF1R 基因缺陷，其中大多数影响类似基因开关的关键区域。本项新研究聚焦于一处近期发现的突变，称为 T567M，位于这一经典控制区域之外。因为该位点此前未被关联到疾病，科学家们不清楚它是否以及如何能引发如此严重的大脑损伤。

从患者细胞构建微型大脑

为了解这一问题，研究团队取自携带 T567M 突变者的血细胞，并将其重编程为诱导多能干细胞（iPSC）——一种可分化为多种组织的多功能细胞。从这些细胞中，他们制作了两组匹配样本：一组保留患者的突变，另一组通过基因编辑工具被精确“修复”，作为健康对照。随后他们定向培养出三类关键的脑成分：微胶质细胞、神经元，以及三维脑类器官——代表发育中人脑的小型简化模型。这一体系让他们并列观察突变如何重塑脑细胞及其相互作用。

过度活跃的微胶质细胞与受压的大脑连线

该突变削弱了 CSF1R 蛋白并改变了其在关键位点的化学活化，使微胶质细胞在信号传导方面部分受损。在培养中，突变微胶质细胞体积变小、分支减少，这种形态与一种被激活且受应激的状态相关。它们分泌炎性分子，向本应吸引它们到受损区域的化学信号移动能力下降。与此同时，它们更积极吞噬周围物质，包括髓鞘和类似细胞碎片的微球颗粒。基因表达谱显示，细胞内程序从支持神经元生长与突触的通路转向免疫激活相关通路。综合来看，这些变化描绘出一种既过度反应又功能受损的微胶质细胞——难以有效支持健康的大脑回路。

在微型大脑中停滞的神经元与减弱的信号

该突变还扰乱了神经元自身的发育。早期前体细胞比常态分裂更多，但成熟为具有长而复杂树突的完全发育神经元的数量减少。在由突变细胞生长的脑类器官中，成熟神经元的标志物降低，电生理记录显示神经元体积更小、发放的电信号更少，与邻近神经元之间的信号交换也更弱。兴奋性和抑制性细胞间通讯均显著下降，表明突触功能普遍衰退。当将突变微胶质细胞加入突变类器官时，神经元连接处关键突触蛋白的水平进一步下降，而健康微胶质细胞则能在正常类器官中提升这些蛋白水平。这表明有缺陷的微胶质细胞与脆弱的神经元共同作用，削弱了大脑的连通性。

对患者与未来治疗的意义

通过将 T567M 突变的影响从基因追溯到细胞再到微型大脑，该研究表明即便是在 CSF1R 主要控制区以外的细微改变，也能破坏微胶质细胞的稳定性、扰乱大脑发育并削弱突触，为患者出现的记忆与运动问题提供了一个合理解释。此项工作突出了 CSF1R 信号作为“神经稳态”（保持脑细胞顺畅通信的平衡）的核心守护者。同样重要的是，源自患者的二维与三维模型为未来治疗提供了强有力的试验平台——从调节微胶质细胞的药物到细胞替代策略——这为个体化治疗 CSF1R 相关疾病带来了可及的希望。

引用: Chi, L., Tu, H., Li, Z. et al. CSF1R T567M mutation induces microglial dysfunction and synaptic impairment in patient iPSC-derived cerebral organoids of CSF1R-related disorder. Cell Death Discov. 12, 148 (2026). https://doi.org/10.1038/s41420-026-02995-2

关键词: CSF1R 相关疾病, 微胶质细胞, 脑类器官, 突触功能障碍, 神经退行性