全基因组测序揭示与阿尔茨海默病相关的东亚人群特有INPP5J罕见变体

这项研究对家庭意味着什么

阿尔茨海默病是导致老年人记忆丧失的主要原因之一，但目前医生仍无法根治。研究人员知道遗传因素发挥重要作用，然而以往大多数遗传研究都集中在欧洲血统人群上。本研究转而关注日本人群，发现一种似乎仅见于东亚人的罕见基因变异，可能提高晚发性阿尔茨海默病的风险。理解此类族群特异的风险有助于推动更精确的诊断和面向不同群体的未来治疗方案。

在完整的DNA代码中寻找线索

研究团队使用全基因组测序——几乎读取一个人DNA的每一个字母——对325名晚发性阿尔茨海默病患者和1,603名认知正常的高龄成人进行了测序。随后他们比较两组以寻找遗传差异。如预期，他们在更大规模的4,768名额外受试者中重复检测，确认了众所周知的APOE基因风险标记（常称为APOE ε4变体）的强效应。但APOE只能解释部分遗传风险，因此科学家还搜寻早期、更有限的扫描可能遗漏的基因中罕见变异。

罕见的基因变异与以神经元为中心的基因

为寻找罕见变异，研究人员将各基因内的不常见DNA变体进行分组，并检测这些变体在患者中是否比在健康对照中更常见。一种基因脱颖而出：INPP5J，该基因编码一种参与脑细胞内化学信号处理的蛋白质。他们发现该基因中有两处与阿尔茨海默病相关的罕见变异，这些变异会轻微改变蛋白质的结构。当团队在大型国际基因数据库中检查时，其中一处变体在东亚人群中更常见，而另一处仅在东亚数据中出现，在其他人群中未见到。这提示与这些变异相关的风险可能具有东亚群体特异性。

从基因变体到改变的大脑化学

接下来的问题是这些罕见变异是否真正影响INPP5J蛋白的功能。研究者在实验室中产生了正常型和变异型蛋白，并测量它们从一种用于调控神经元活动的信号分子上移除磷酸基团的能力。其中一个变体，称为p.K687T，相较于正常型明显削弱了蛋白活性，而另一个变体p.R15W在该测试中未显示出明确影响。INPP5J主要在神经元中而非脑内免疫细胞中活跃，它有助于平衡调节细胞存活和异常tau蛋白积累相关通路的分子。INPP5J活性降低可能扰乱这种平衡，从而促成神经元的有害变化。

融入更广泛的脑疾病全景

INPP5J属于一类相关蛋白家族，这些成员都微调同一类型的信号分子。其他家族成员已知在脑健康中发挥作用。例如，姊妹基因INPP5K的变体可导致一种儿童期肌病，伴白内障和学习困难，当该酶功能减弱时即会出现该病。另一位亲缘基因OCRL的变异会导致Lowe综合征，也伴有智力障碍。在阿尔茨海默病中，相关基因INPP5D影响脑内免疫细胞对蛋白质斑块的反应。这些关联共同支持了这样一种观点：即使是对该信号家族的细微变化，也能塑造大脑功能和对认知衰退的易感性。

这对有风险人群意味着什么

这项研究并未证明单一INPP5J变体就能导致阿尔茨海默病，但它提示一种罕见的、东亚特有的基因变化可能通过削弱一种保护性脑内酶而增加风险。通过将大规模的DNA测序与蛋白功能的实验室检测相结合，研究者强调了连接基因变体、神经元化学和记忆丧失的新线索。未来，这类发现或可指导更个性化的风险评估，并指向保护或恢复脑细胞内精细信号平衡的新策略。

引用: Kimura, T., Yamakawa, A., Mitsumori, R. et al. Whole-genome sequencing reveals an East Asian-specific rare variant of INPP5J associated with Alzheimer’s disease. Transl Psychiatry 16, 267 (2026). https://doi.org/10.1038/s41398-026-04027-0

关键词: 阿尔茨海默病, 遗传学, 东亚人群, 罕见变体, 神经元信号传导