Tüm genom dizilemesi, Alzheimer hastalığı ile ilişkili Doğu Asya'ya özgü INPP5J nadir varyantını ortaya koyuyor

Bu çalışma aileler için neden önemli

Alzheimer hastalığı yaşlı yetişkinlerde hafıza kaybının önde gelen nedenlerinden biridir, ancak doktorlar hâlâ bunu tedavi edemiyor. Araştırmacılar genlerimizin büyük rol oynadığını biliyor, fakat çoğu genetik çalışma Avrupa kökenli kişiler üzerinde yoğunlaşmış durumda. Bu çalışma bunun yerine Japon bireyleri inceliyor ve Doğu Asyalılara özgü olduğu görülen, geç başlangıçlı Alzheimer riskini artırabilecek nadir bir gen değişikliğini ortaya çıkarıyor. Bu tür popülasyona özgü riskleri anlamak, farklı topluluklar için daha kesin tanı ve gelecekteki tedavilere yaklaşmamıza yardımcı olabilir.

Tam DNA kodunda ipuçları aramak

Araştırma ekibi, bir kişinin DNA'sının neredeyse her harfini okuyan tüm genom dizilemesini, 325 geç başlangıçlı Alzheimer hastası Japon ve 1.603 bilişsel açıdan sağlıklı yaşlı yetişkinde kullandı. Ardından iki grubu karşılaştırarak genetik farklılıkları aradılar. Beklendiği gibi, daha sonra çok daha büyük bir grupta (4.768 ek kişi) testi tekrarlayarak APOE genindeki iyi bilinen risk belirteci olan APOE ε4 varyantının güçlü etkisini doğruladılar. Ancak APOE kalıtsal riskin yalnızca bir kısmını açıklıyor; bu yüzden bilim insanları, önceki daha sınırlı taramalarda gözden kaçmış olabilecek nadir gen değişikliklerini de aradılar.

Nadir gen değişiklikleri ve nöron odaklı bir gen

Nadir değişiklikleri bulmak için araştırmacılar her bir gen içindeki olağandışı DNA varyantlarını grupladı ve bunların hastalarda sağlıklı kontrollere göre daha sık görünüp görünmediğini test etti. Öne çıkan bir gen vardı: INPP5J; bu gen beyin hücreleri içindeki kimyasal sinyalleri işleyen bir protein üretiyor. Bu gende Alzheimer hastalığı ile ilişkilendirilen iki nadir değişiklik bulundu. Bu değişiklikler proteinin yapısını hafifçe değiştiriyor. Ekip geniş uluslararası DNA veri tabanlarını kontrol ettiğinde, varyantlardan birinin Doğu Asyalılarda daha yaygın görüldüğünü, diğerinin ise yalnızca Doğu Asya verilerinde bulunduğunu ve başka hiçbir popülasyonda saptanmadığını gördü. Bu durum, bu değişikliklere bağlı riskin Doğu Asya gruplarına özgü olabileceğini düşündürüyor.

Gen varyantından değişmiş beyin kimyasına

Sıradaki soru, bu nadir değişikliklerin gerçekten INPP5J proteininin işleyişini etkileyip etkilemediğiydi. Araştırmacılar normal ve değişmiş proteinleri laboratuvarda üretti ve nöronlardaki aktiviteyi kontrol etmeye yardımcı olan bir sinyal molekülünden fosfat gruplarını uzaklaştırma yeteneklerini ölçtü. p.K687T adı verilen değişiklik, normal versiyona göre proteinin aktivitesini belirgin şekilde zayıflatırken, diğer değişiklik p.R15W bu testte net bir etki göstermedi. INPP5J, beyin bağışıklık hücrelerinden ziyade çoğunlukla nöronlarda etkindir ve hücre hayatta kalması ile Alzheimer’ın ana özelliklerinden biri olan anormal tau proteininin birikimi ile ilişkili yolları düzenleyen moleküllerin dengesini sağlamaya yardımcı olur. Azalmış INPP5J aktivitesi bu dengeyi bozabilir ve nöronlarda zararlı değişiklikleri teşvik edebilir.

Beyin bozukluklarının daha geniş tablosuna oturtmak

INPP5J, aynı tür sinyal moleküllerini ince ayar yapan ilişkili proteinler ailesine aittir. Aile üyelerinin diğerleri de zaten beyin sağlığında roller oynadığı biliniyor. Örneğin, kardeş bir gen olan INPP5K’daki varyantlar enzim zayıfladığında katarakt ve öğrenme güçlükleri ile seyreden bir çocukluk kas hastalığına yol açabiliyor. Bir diğer akraba gen OCRL’deki değişiklikler ise entelektüel engellilik de içeren Lowe sendromuna neden oluyor. Alzheimer hastalığında ise ilişkili gen INPP5D, beyin immün hücrelerinin protein plaklarına yanıt verme şeklini etkiliyor. Birlikte bu bağlantılar, bu sinyal ailesindeki ince değişimlerin bile beyin fonksiyonunu ve bilişsel gerilemeye yatkınlığı şekillendirebileceği fikrini destekliyor.

Risk altındaki insanlar için bunun anlamı

Bu çalışma INPP5J varyantının tek başına Alzheimer’a neden olduğunu göstermiyor, ancak genin Doğu Asya’ya özgü nadir bir değişikliğinin koruyucu bir beyin enzimini zayıflatarak riski artırabileceğini öne sürüyor. Geniş ölçekli DNA dizilemesini protein fonksiyonunun laboratuvar testleriyle birleştirerek, araştırmacılar gen varyantları, nöron kimyası ve hafıza kaybı arasındaki bağlantıya dair yeni bir parçayı ortaya koyuyor. Gelecekte bu tür bulgular, daha kişiye özgü risk değerlendirmelerine rehberlik edebilir ve beyin hücreleri içindeki hassas sinyal dengesini koruyan veya onaran yeni stratejilere işaret edebilir.

Atıf: Kimura, T., Yamakawa, A., Mitsumori, R. et al. Whole-genome sequencing reveals an East Asian-specific rare variant of INPP5J associated with Alzheimer’s disease. Transl Psychiatry 16, 267 (2026). https://doi.org/10.1038/s41398-026-04027-0

Anahtar kelimeler: Alzheimer hastalığı, genetik, Doğu Asya popülasyonları, nadir varyantlar, nöronal sinyalleşme