Sekwencjonowanie całego genomu ujawnia rzadki wariant INPP5J specyficzny dla Azjatów Wschodnich związany z chorobą Alzheimera

Dlaczego to badanie ma znaczenie dla rodzin

Choroba Alzheimera jest jedną z głównych przyczyn utraty pamięci u osób starszych, a lekarze wciąż nie potrafią jej wyleczyć. Badacze wiedzą, że geny odgrywają istotną rolę, lecz większość badań genetycznych koncentrowała się na osobach pochodzenia europejskiego. To badanie skupia się natomiast na Japończykach i odkrywa rzadką zmianę genetyczną, która wydaje się być unikalna dla Azjatów Wschodnich i może zwiększać ryzyko późno rozpoczynającej się choroby Alzheimera. Zrozumienie takich ryzyk specyficznych dla danej populacji może przybliżyć nas do dokładniejszej diagnozy i przyszłych terapii dla zróżnicowanych społeczności.

Poszukiwanie wskazówek w pełnym kodzie DNA

Zespół zastosował sekwencjonowanie całego genomu, które odczytuje niemal każdą literę DNA danej osoby, u 325 japońskich pacjentów z późno rozpoczynającą się chorobą Alzheimera oraz 1 603 starszych dorosłych bez zaburzeń poznawczych. Następnie porównali obie grupy, aby znaleźć różnice genetyczne. Zgodnie z oczekiwaniem potwierdzili silny wpływ znanego markera ryzyka w genie APOE, często nazywanego wariantem APOE ε4, powtarzając test w znacznie większej grupie dodatkowych 4 768 osób. Jednak APOE tłumaczy jedynie część odziedziczonego ryzyka, dlatego naukowcy szukali także rzadkich zmian w genach, które mogły umknąć wcześniejszym, bardziej ograniczonym badaniom.

Rzadkie zmiany genetyczne i gen skoncentrowany na neuronach

Aby wypatrzyć rzadkie zmiany, badacze zgrupowali nietypowe warianty DNA w obrębie każdego genu i sprawdzili, czy występowały one częściej u pacjentów niż u zdrowych osób kontrolnych. Jeden gen wyróżnił się szczególnie: INPP5J, który koduje białko zaangażowane w przetwarzanie sygnałów chemicznych w komórkach mózgowych. Odkryli dwa rzadkie warianty w tym genie powiązane z chorobą Alzheimera. Zmiany te nieco zmieniają strukturę białka. Po sprawdzeniu międzynarodowych baz danych DNA jeden z wariantów występował częściej u Azjatów Wschodnich, podczas gdy drugi był obecny wyłącznie w danych azjatyckich i nie pojawiał się w innych populacjach. Sugeruje to, że ryzyko związane z tymi zmianami może być specyficzne dla grup z Azji Wschodniej.

Od wariantu genu do zmienionej chemii mózgu

Następne pytanie brzmiało, czy te rzadkie zmiany rzeczywiście wpływają na działanie białka INPP5J. Badacze wyprodukowali w laboratorium zarówno normalne, jak i zmienione wersje białka i zmierzyli ich zdolność do usuwania grup fosforanowych ze związku sygnałowego, który pomaga kontrolować aktywność neuronów. Jeden z wariantów, oznaczony jako p.K687T, wyraźnie osłabił aktywność białka w porównaniu z wersją normalną, podczas gdy drugi, p.R15W, nie wykazał wyraźnego efektu w tym teście. INPP5J jest aktywny głównie w neuronach, a nie w komórkach odpornościowych mózgu, i pomaga równoważyć cząsteczki regulujące szlaki związane z przetrwaniem komórek oraz gromadzeniem nieprawidłowego białka tau — kluczową cechą choroby Alzheimera. Zmniejszona aktywność INPP5J mogłaby zaburzyć tę równowagę i sprzyjać szkodliwym zmianom w neuronach.

Włączając to w szerszy obraz zaburzeń mózgu

INPP5J należy do rodziny powiązanych białek, które precyzyjnie regulują ten sam typ cząsteczek sygnałowych. Inne człony tej rodziny są już powiązane ze zdrowiem mózgu. Na przykład warianty w spokrewnionym genie INPP5K mogą powodować postać dziecięcej choroby mięśni z zaćmą i problemami z uczeniem się, gdy enzym jest osłabiony. Zmiany w innym krewnym, OCRL, prowadzą do zespołu Lowe’a, który także obejmuje niepełnosprawność intelektualną. W chorobie Alzheimera spokrewniony gen INPP5D wpływa na reakcję komórek odpornościowych mózgu na płytki białkowe. Razem te powiązania wspierają pomysł, że nawet subtelne przesunięcia w tej rodzinie sygnalizacyjnej mogą kształtować funkcję mózgu i podatność na spadek poznawczy.

Co to oznacza dla osób zagrożonych

To badanie nie dowodzi, że sam wariant INPP5J powoduje chorobę Alzheimera, ale sugeruje, że rzadka, specyficzna dla Azjatów Wschodnich zmiana w tym genie może zwiększać ryzyko przez osłabienie ochronnego enzymu mózgowego. Łącząc sekwencjonowanie DNA na dużą skalę z eksperymentami laboratoryjnymi oceniającymi funkcję białek, badacze podkreślają nowy element układanki łączącej warianty genetyczne, chemię neuronów i utratę pamięci. W przyszłości takie odkrycia mogą prowadzić do bardziej dopasowanych ocen ryzyka i wskazywać kierunki nowych strategii chroniących lub przywracających delikatną równowagę sygnalizacyjną w komórkach mózgowych.

Cytowanie: Kimura, T., Yamakawa, A., Mitsumori, R. et al. Whole-genome sequencing reveals an East Asian-specific rare variant of INPP5J associated with Alzheimer’s disease. Transl Psychiatry 16, 267 (2026). https://doi.org/10.1038/s41398-026-04027-0

Słowa kluczowe: choroba Alzheimera, genetyka, populacje Azji Wschodniej, rzadkie warianty, sygnalizacja neuronalna