Secuenciación del genoma completo revela una variante rara de INPP5J específica del Este asiático asociada con la enfermedad de Alzheimer

Por qué este estudio importa a las familias

La enfermedad de Alzheimer es una de las principales causas de pérdida de memoria en adultos mayores, pero los médicos aún no pueden curarla. Los investigadores saben que nuestros genes desempeñan un papel importante, sin embargo la mayoría de los estudios genéticos se han centrado en personas de ascendencia europea. Este estudio se fija en cambio en individuos japoneses y descubre un cambio genético raro que parece ser exclusivo de los asiáticos del Este y que podría aumentar el riesgo de Alzheimer de inicio tardío. Comprender estos riesgos específicos por población puede acercarnos a diagnósticos más precisos y a tratamientos futuros para comunidades diversas.

Buscando pistas en el código completo del ADN

El equipo empleó la secuenciación del genoma completo, que lee casi cada letra del ADN de una persona, en 325 pacientes japoneses con Alzheimer de inicio tardío y en 1.603 adultos mayores con funciones cognitivas normales. Luego compararon los dos grupos para buscar diferencias genéticas. Como era de esperar, confirmaron el fuerte efecto de un marcador de riesgo bien conocido en el gen APOE, a menudo llamado variante APOE ε4, repitiendo la prueba en un grupo mucho mayor de 4.768 personas adicionales. Pero APOE explica solo parte del riesgo hereditario, por lo que los científicos también buscaron cambios raros en genes que podrían haber pasado desapercibidos en estudios previos, más limitados.

Variantes genéticas raras y un gen centrado en las neuronas

Para buscar cambios raros, los investigadores agruparon variantes de ADN poco comunes dentro de cada gen y probaron si aparecían con mayor frecuencia en pacientes que en controles sanos. Un gen destacó: INPP5J, que codifica una proteína implicada en el manejo de señales químicas dentro de las células cerebrales. Encontraron dos cambios raros en este gen vinculados a la enfermedad de Alzheimer. Estos cambios alteran ligeramente la estructura de la proteína. Al revisar grandes bases de datos internacionales de ADN, una de las variantes se observó con mayor frecuencia en asiáticos del Este, mientras que la otra solo se encontró en datos de poblaciones del Este asiático y no en ninguna otra población. Esto sugiere que el riesgo conectado a estos cambios puede ser específico de los grupos del Este asiático.

De la variante genética a la química cerebral alterada

La siguiente pregunta fue si estos cambios raros realmente afectan cómo funciona la proteína INPP5J. Los investigadores produjeron en el laboratorio tanto la proteína normal como las versiones alteradas y midieron su capacidad para eliminar grupos fosfato de una molécula de señalización que ayuda a controlar la actividad en las neuronas. Uno de los cambios, llamado p.K687T, debilitó claramente la actividad de la proteína en comparación con la versión normal, mientras que el otro, p.R15W, no mostró un efecto claro en esta prueba. INPP5J está principalmente activo en neuronas más que en las células inmunitarias del cerebro, y ayuda a equilibrar moléculas que regulan vías vinculadas a la supervivencia celular y a la acumulación de la proteína tau anómala, una característica clave de la enfermedad de Alzheimer. La reducción de la actividad de INPP5J podría alterar este equilibrio y favorecer cambios perjudiciales en las neuronas.

Encajando en un panorama más amplio de trastornos cerebrales

INPP5J pertenece a una familia de proteínas relacionadas que todas afinan el mismo tipo de moléculas de señalización. Ya se conoce que otros miembros de la familia desempeñan papeles en la salud cerebral. Por ejemplo, variantes en un gen hermano, INPP5K, pueden causar una forma de enfermedad muscular infantil con cataratas y problemas de aprendizaje cuando la enzima está debilitada. Cambios en otro pariente, OCRL, provocan el síndrome de Lowe, que también implica discapacidad intelectual. En la enfermedad de Alzheimer, el gen relacionado INPP5D afecta cómo las células inmunitarias del cerebro responden a placas proteicas. En conjunto, estas conexiones apoyan la idea de que incluso desplazamientos sutiles en esta familia de señalización pueden moldear la función cerebral y la vulnerabilidad al deterioro cognitivo.

Qué significa esto para las personas en riesgo

Este estudio no demuestra que la variante de INPP5J por sí sola cause la enfermedad de Alzheimer, pero sugiere que un cambio raro específico del Este asiático en este gen podría aumentar el riesgo al debilitar una enzima cerebral protectora. Al combinar la secuenciación del ADN a gran escala con pruebas de laboratorio sobre la función de la proteína, los investigadores ponen de relieve una nueva pieza del rompecabezas que conecta variantes genéticas, química neuronal y pérdida de memoria. En el futuro, estos hallazgos podrían guiar evaluaciones de riesgo más personalizadas y señalar nuevas estrategias para proteger o restaurar el delicado equilibrio de señalización dentro de las células cerebrales.

Cita: Kimura, T., Yamakawa, A., Mitsumori, R. et al. Whole-genome sequencing reveals an East Asian-specific rare variant of INPP5J associated with Alzheimer’s disease. Transl Psychiatry 16, 267 (2026). https://doi.org/10.1038/s41398-026-04027-0

Palabras clave: Enfermedad de Alzheimer, genética, poblaciones del Este asiático, variantes raras, señalización neuronal