Volledige-genoomsequencing onthult een Oost-Aziatisch-specifieke zeldzame variant van INPP5J geassocieerd met de ziekte van Alzheimer

Waarom deze studie belangrijk is voor families

De ziekte van Alzheimer is een belangrijke oorzaak van geheugenverlies bij oudere volwassenen, maar artsen kunnen ze nog niet genezen. Onderzoekers weten dat onze genen een grote rol spelen, maar de meeste genetische studies richtten zich tot nu toe op mensen van Europese afkomst. Deze studie kijkt in plaats daarvan naar Japanse personen en ontdekt een zeldzame genetische wijziging die lijkt voor te komen bij Oost-Aziaten en mogelijk het risico op late-onset Alzheimer verhoogt. Begrip van dergelijke populatie-specifieke risico’s kan ons dichter bij preciezere diagnoses en toekomstige behandelingen voor diverse gemeenschappen brengen.

Op zoek naar aanwijzingen in de volledige DNA-code

Het team gebruikte volledige-genoomsequencing, die bijna elke letter van iemands DNA leest, bij 325 Japanse patiënten met late-onset Alzheimer en 1.603 cognitief gezonde ouderen. Ze vergeleken vervolgens de twee groepen om naar genetische verschillen te zoeken. Zoals verwacht bevestigden ze het sterke effect van een goed bekend risicomarker in het APOE-gen, vaak genoemd de APOE ε4-variant, door de test te herhalen in een veel grotere groep van 4.768 aanvullende personen. Maar APOE verklaart slechts een deel van het erfelijke risico, dus zochten de wetenschappers ook naar zeldzame veranderingen in genen die bij eerdere, beperkter opgezette scans mogelijk over het hoofd werden gezien.

Zeldzame genetische veranderingen en een gen gericht op neuronen

Om naar zeldzame veranderingen te zoeken, groepeerden de onderzoekers ongewone DNA-varianten binnen elk gen en testten of ze vaker voorkwamen bij patiënten dan bij gezonde controles. Eén gen sprong eruit: INPP5J, dat een eiwit produceert dat betrokken is bij het verwerken van chemische signalen binnen hersencellen. Ze vonden twee zeldzame veranderingen in dit gen die gekoppeld waren aan de ziekte van Alzheimer. Deze veranderingen veranderen de structuur van het eiwit licht. Toen het team grote internationale DNA-databanken controleerde, werd één van de varianten vaker gezien bij Oost-Aziaten, terwijl de andere alleen in Oost-Aziatische data voorkwam en in geen enkele andere populatie. Dit suggereert dat het risico gekoppeld aan deze veranderingen specifiek kan zijn voor Oost-Aziatische groepen.

Van genvariant naar veranderde hersenchemie

De volgende vraag was of deze zeldzame veranderingen daadwerkelijk beïnvloeden hoe het INPP5J-eiwit functioneert. De onderzoekers produceerden in het laboratorium zowel het normale als het gewijzigde eiwit en maten hun vermogen om fosfaatgroepen van een signaalmolecuul te verwijderen dat helpt de activiteit in neuronen te regelen. Eén van de veranderingen, genoemd p.K687T, verzwakte duidelijk de activiteit van het eiwit vergeleken met de normale versie, terwijl de andere, p.R15W, in deze test geen duidelijk effect liet zien. INPP5J is vooral actief in neuronen in plaats van in immuuncellen van de hersenen, en het helpt moleculen in balans te houden die paden regelen die gekoppeld zijn aan celsurvival en de ophoping van abnormaal tau-eiwit, een kernmerk van de ziekte van Alzheimer. Verminderde INPP5J-activiteit kan dit evenwicht verstoren en schadelijke veranderingen in neuronen aanmoedigen.

Inpassing in een breder beeld van hersenaandoeningen

INPP5J behoort tot een familie van verwante eiwitten die allemaal hetzelfde type signaalmoleculen fijn afstemmen. Andere familieleden blijken al een rol te spelen in de gezondheid van de hersenen. Bijvoorbeeld, varianten in een zustergen, INPP5K, kunnen een vorm van kinderlijk spierlijden met staar en leerproblemen veroorzaken wanneer het enzym verzwakt is. Veranderingen in weer een andere verwant, OCRL, leiden tot het Lowe-syndroom, dat ook gepaard gaat met verstandelijke beperking. Bij de ziekte van Alzheimer beïnvloedt het verwante gen INPP5D hoe immuuncellen in de hersenen reageren op eiwitplaques. Gezamenlijk ondersteunen deze verbanden het idee dat zelfs subtiele verschuivingen in deze signaalfamilie de hersenfunctie en de kwetsbaarheid voor cognitieve achteruitgang kunnen vormen.

Wat dit betekent voor mensen met risico

Deze studie toont niet aan dat de INPP5J-variant op zichzelf de ziekte van Alzheimer veroorzaakt, maar suggereert dat een zeldzame, Oost-Aziatisch-specifieke verandering in dit gen het risico kan verhogen door een beschermend hersenenzym te verzwakken. Door grootschalige DNA-sequencing te combineren met laboratoriumtests van eiwitfunctie, belichten de onderzoekers een nieuw puzzelstuk dat genvarianten, neuronale chemie en geheugenverlies verbindt. In de toekomst zouden dergelijke inzichten kunnen leiden tot meer op maat gemaakte risicobeoordelingen en aanwijzingen voor nieuwe strategieën die het delicate signaalevenwicht in hersencellen beschermen of herstellen.

Bronvermelding: Kimura, T., Yamakawa, A., Mitsumori, R. et al. Whole-genome sequencing reveals an East Asian-specific rare variant of INPP5J associated with Alzheimer’s disease. Transl Psychiatry 16, 267 (2026). https://doi.org/10.1038/s41398-026-04027-0

Trefwoorden: Ziekte van Alzheimer, genetica, Oost-Aziatische populaties, zeldzame varianten, neurale signalering