Полное секвенирование генома выявляет редкий вариант INPP5J, специфичный для Восточной Азии, ассоциированный с болезнью Альцгеймера

Почему это исследование важно для семей

Болезнь Альцгеймера — одна из ведущих причин потери памяти у пожилых людей, но врачи до сих пор не умеют её лечить. Ученым известно, что гены играют важную роль, однако большинство генетических исследований были сосредоточены на людях европейского происхождения. Это исследование посвящено японским участникам и обнаруживает редкое изменение гена, которое, по-видимому, уникально для восточноазиатских популяций и может повышать риск позднего начала болезни Альцгеймера. Понимание таких популяционно-специфичных рисков приближает нас к более точной диагностике и будущим целенаправленным лечениям для разных сообществ.

В поисках подсказок в полном коде ДНК

Команда использовала полное секвенирование генома, которое считывает почти каждую букву ДНК человека, у 325 японских пациентов с поздним началом болезни Альцгеймера и 1 603 когнитивно здоровых пожилых людей. Затем они сравнили две группы в поисках генетических различий. Как и ожидалось, они подтвердили сильное влияние хорошо известного маркера риска в гене APOE, часто называемого вариантом APOE ε4, повторив тест в значительно большей группе из 4 768 дополнительных людей. Но APOE объясняет лишь часть наследственного риска, поэтому ученые также искали редкие изменения в генах, которые могли быть пропущены в более ранних, ограниченных сканированиях.

Редкие генетические изменения и ген, ориентированный на нейроны

Чтобы найти редкие изменения, исследователи сгруппировали необычные варианты ДНК в пределах каждого гена и проверили, встречаются ли они чаще у пациентов, чем у здоровых контрольных участников. Выделился один ген: INPP5J, который кодирует белок, участвующий в обработке химических сигналов внутри клеток мозга. Они нашли два редких варианта в этом гене, связанные с болезнью Альцгеймера. Эти изменения немного изменяют структуру белка. При проверке крупных международных баз данных генетической информации один из вариантов встречался чаще у восточноазиатских популяций, а другой был найден только в данных восточноазиатских групп и отсутствовал в других популяциях. Это указывает на то, что связанный с ними риск может быть специфичен для восточноазиатских групп.

От варианта гена к изменённой химии мозга

Следующий вопрос заключался в том, действительно ли эти редкие изменения влияют на работу белка INPP5J. Исследователи синтезировали в лаборатории и нормальную, и изменённую версии белка и измеряли их способность удалять фосфатные группы с сигнальной молекулы, которая помогает контролировать активность нейронов. Один из вариантов, названный p.K687T, явно ослаблял активность белка по сравнению с нормальной версией, тогда как другой, p.R15W, в этом тесте не показал явного эффекта. INPP5J преимущественно активен в нейронах, а не в иммунных клетках мозга, и он помогает балансировать молекулы, регулирующие пути, связанные с выживанием клеток и накоплением аномального белка тау, ключевой чертой болезни Альцгеймера. Снижение активности INPP5J может нарушать этот баланс и способствовать вредным изменениям в нейронах.

Встраивание в более широкую картину заболеваний мозга

INPP5J относится к семейству родственных белков, которые тонко регулируют тот же тип сигнальных молекул. Другие члены этого семейства уже известны своей ролью в здоровье мозга. Например, варианты в родственном гене INPP5K могут вызывать форму детского мышечного заболевания с катарактой и трудностями в обучении при ослаблении фермента. Изменения в ещё одном родстве, OCRL, приводят к синдрому Лоу, который также сопровождается интеллектуальной недостаточностью. При болезни Альцгеймера родственный ген INPP5D влияет на то, как иммунные клетки мозга реагируют на белковые бляшки. В совокупности эти связи поддерживают идею, что даже небольшие сдвиги в этой сигнальной системе могут формировать функции мозга и восприимчивость к когнитивному снижению.

Что это означает для людей с повышенным риском

Это исследование не доказывает, что вариант INPP5J в одиночку вызывает болезнь Альцгеймера, но указывает, что редкое изменение в этом гене, специфичное для восточноазиатской популяции, может повышать риск, ослабляя защитный фермент мозга. Объединяя масштабное секвенирование ДНК с лабораторными тестами функции белка, исследователи выявили новую деталь в головоломке, связывающей генетические варианты, нейрональную химию и потерю памяти. В будущем такие открытия могут помочь более индивидуализированно оценивать риск и указывать на стратегии, которые защищают или восстанавливают тонкий баланс сигнальной передачи внутри клеток мозга.

Цитирование: Kimura, T., Yamakawa, A., Mitsumori, R. et al. Whole-genome sequencing reveals an East Asian-specific rare variant of INPP5J associated with Alzheimer’s disease. Transl Psychiatry 16, 267 (2026). https://doi.org/10.1038/s41398-026-04027-0

Ключевые слова: болезнь Альцгеймера, генетика, восточноазиатские популяции, редкие варианты, нейрональная сигнализация