Il sequenziamento dell’intero genoma rivela una variante rara di INPP5J specifica per l’Asia orientale associata alla malattia di Alzheimer

Perché questo studio è importante per le famiglie

La malattia di Alzheimer è una delle principali cause di perdita di memoria negli anziani, ma i medici non riescono ancora a curarla. I ricercatori sanno che i nostri geni giocano un ruolo importante, tuttavia la maggior parte degli studi genetici si è concentrata su persone di ascendenza europea. Questo studio si concentra invece su individui giapponesi e mette in luce una variante genica rara che sembra essere unica per gli asiatici orientali e potrebbe aumentare il rischio di Alzheimer ad esordio tardivo. Comprendere rischi specifici per popolazioni diverse può avvicinarci a diagnosi più precise e a futuri trattamenti per comunità eterogenee.

Cercare indizi nel codice completo del DNA

Il team ha utilizzato il sequenziamento dell’intero genoma, che legge quasi ogni “lettera” del DNA di una persona, su 325 pazienti giapponesi con Alzheimer ad esordio tardivo e su 1.603 anziani cognitivamente sani. Hanno poi confrontato i due gruppi per cercare differenze genetiche. Come prevedibile, hanno confermato il forte effetto di un noto marcatore di rischio nel gene APOE, spesso chiamato variante APOE ε4, ripetendo il test in un gruppo molto più ampio di 4.768 persone aggiuntive. Ma APOE spiega solo una parte del rischio ereditario, quindi gli scienziati hanno cercato anche cambiamenti rari nei geni che potrebbero essere sfuggiti a indagini precedenti, più limitate.

Cambiamenti genetici rari e un gene focalizzato sui neuroni

Per individuare cambiamenti rari, i ricercatori hanno raggruppato le varianti di DNA insolite all’interno di ciascun gene e hanno testato se apparivano più spesso nei pazienti rispetto ai controlli sani. Un gene è emerso in modo netto: INPP5J, che codifica per una proteina coinvolta nella gestione dei segnali chimici all’interno delle cellule cerebrali. Hanno identificato due varianti rare in questo gene collegate alla malattia di Alzheimer. Queste varianti alterano leggermente la struttura della proteina. Quando il team ha controllato grandi banche dati genetiche internazionali, una delle varianti risultava più comune negli asiatici orientali, mentre l’altra è stata osservata solo nei dati di popolazioni dell’Asia orientale e non in altre popolazioni. Ciò suggerisce che il rischio associato a questi cambiamenti potrebbe essere specifico per i gruppi dell’Asia orientale.

Dalla variante genica alla chimica cerebrale alterata

La domanda successiva era se queste varianti rare influenzassero effettivamente il funzionamento della proteina INPP5J. I ricercatori hanno prodotto in laboratorio sia la proteina normale sia le versioni alterate e ne hanno misurato la capacità di rimuovere gruppi fosfato da una molecola di segnalazione che regola l’attività nei neuroni. Una delle varianti, denominata p.K687T, ha chiaramente ridotto l’attività della proteina rispetto alla versione normale, mentre l’altra, p.R15W, non ha mostrato un effetto evidente in questo test. INPP5J è principalmente attiva nei neuroni piuttosto che nelle cellule immunitarie del cervello e aiuta a bilanciare molecole che regolano vie legate alla sopravvivenza cellulare e all’accumulo di proteina tau anomala, una caratteristica chiave della malattia di Alzheimer. Una ridotta attività di INPP5J potrebbe disturbare questo equilibrio e favorire cambiamenti dannosi nei neuroni.

Inserirsi in un quadro più ampio dei disturbi cerebrali

INPP5J appartiene a una famiglia di proteine affini che modulano sottilmente lo stesso tipo di molecole di segnalazione. Altri membri della famiglia sono già noti per avere ruoli nella salute cerebrale. Per esempio, varianti in un gene “sorella”, INPP5K, possono causare una forma di malattia muscolare infantile con cataratta e difficoltà di apprendimento quando l’enzima è indebolito. Alterazioni in un altro parente, OCRL, portano alla sindrome di Lowe, che comporta anch’essa disabilità intellettiva. Nella malattia di Alzheimer, il gene correlato INPP5D influenza come le cellule immunitarie cerebrali rispondono alle placche proteiche. Insieme, questi legami supportano l’idea che anche spostamenti sottili in questa famiglia di segnalazione possano modellare la funzione cerebrale e la vulnerabilità al declino cognitivo.

Cosa significa per le persone a rischio

Questo studio non dimostra che la variante di INPP5J da sola causi la malattia di Alzheimer, ma suggerisce che una variante rara e specifica per l’Asia orientale in questo gene potrebbe aumentare il rischio indebolendo un enzima cerebrale protettivo. Combinando il sequenziamento su larga scala del DNA con test di laboratorio sulla funzione proteica, i ricercatori mettono in evidenza un nuovo tassello del puzzle che collega varianti geniche, chimica neuronale e perdita di memoria. In futuro, queste conoscenze potrebbero guidare valutazioni del rischio più su misura e indicare nuove strategie per proteggere o ripristinare il delicato equilibrio di segnalazione all’interno delle cellule cerebrali.

Citazione: Kimura, T., Yamakawa, A., Mitsumori, R. et al. Whole-genome sequencing reveals an East Asian-specific rare variant of INPP5J associated with Alzheimer’s disease. Transl Psychiatry 16, 267 (2026). https://doi.org/10.1038/s41398-026-04027-0

Parole chiave: Malattia di Alzheimer, genetica, popolazioni dell’Asia orientale, varianti rare, segnalazione neuronale