Le séquençage du génome entier révèle un variant rare d’INPP5J spécifique à l’Asie de l’Est associé à la maladie d’Alzheimer

Pourquoi cette étude compte pour les familles

La maladie d’Alzheimer est une cause majeure de perte de mémoire chez les personnes âgées, mais les médecins ne peuvent toujours pas la guérir. Les chercheurs savent que nos gènes jouent un rôle important, pourtant la plupart des études génétiques ont porté sur des personnes d’ascendance européenne. Cette étude s’intéresse aux individus japonais et met au jour une variation génétique rare qui semble propre aux populations d’Asie de l’Est et pourrait augmenter le risque de maladie d’Alzheimer d’apparition tardive. Comprendre ces risques spécifiques à certaines populations peut nous rapprocher d’un diagnostic plus précis et de futurs traitements adaptés à des communautés diverses.

À la recherche d’indices dans le code ADN complet

L’équipe a utilisé le séquençage du génome entier, qui lit presque chaque lettre de l’ADN d’une personne, sur 325 patients japonais atteints de maladie d’Alzheimer d’apparition tardive et 1 603 personnes âgées cognitivement saines. Ils ont ensuite comparé les deux groupes pour repérer des différences génétiques. Comme prévu, ils ont confirmé l’effet marqué d’un marqueur de risque bien connu dans le gène APOE, souvent appelé variant APOE ε4, en reproduisant l’analyse sur un groupe beaucoup plus large de 4 768 personnes supplémentaires. Mais APOE n’explique qu’une partie du risque héréditaire, aussi les chercheurs ont-ils cherché des variations rares dans des gènes qui auraient pu être manquées par des analyses antérieures plus limitées.

Variations génétiques rares et un gène centré sur les neurones

Pour débusquer des variations rares, les chercheurs ont regroupé les variants d’ADN inhabituels au sein de chaque gène et testé s’ils apparaissaient plus fréquemment chez les patients que chez les témoins en bonne santé. Un gène a émergé : INPP5J, qui code pour une protéine impliquée dans la gestion des signaux chimiques à l’intérieur des cellules cérébrales. Ils ont identifié deux variations rares de ce gène associées à la maladie d’Alzheimer. Ces variations modifient légèrement la structure de la protéine. En consultant de larges bases de données internationales d’ADN, l’une des variantes est apparue plus fréquemment chez les Asiatiques de l’Est, tandis que l’autre n’a été observée que dans des données est-asiatiques et pas dans d’autres populations. Cela suggère que le risque lié à ces changements pourrait être spécifique aux populations d’Asie de l’Est.

Du variant génétique à la chimie cérébrale modifiée

La question suivante était de savoir si ces variations rares affectent réellement le fonctionnement de la protéine INPP5J. Les chercheurs ont produit en laboratoire la forme normale et les formes altérées de la protéine et ont mesuré leur capacité à enlever des groupes phosphate d’une molécule de signalisation qui aide à contrôler l’activité des neurones. L’une des variations, appelée p.K687T, a clairement affaibli l’activité de la protéine par rapport à la version normale, tandis que l’autre, p.R15W, n’a pas montré d’effet net dans ce test. INPP5J est principalement actif dans les neurones plutôt que dans les cellules immunitaires du cerveau, et il aide à équilibrer des molécules qui régulent des voies liées à la survie cellulaire et à l’accumulation de la protéine tau anormale, une caractéristique clé de la maladie d’Alzheimer. Une réduction de l’activité d’INPP5J pourrait perturber cet équilibre et favoriser des changements néfastes dans les neurones.

S’inscrire dans un tableau plus large des troubles cérébraux

INPP5J appartient à une famille de protéines apparentées qui ajustent toutes finement le même type de molécules de signalisation. D’autres membres de cette famille sont déjà connus pour jouer un rôle dans la santé cérébrale. Par exemple, des variants d’un gène apparenté, INPP5K, peuvent provoquer une forme de maladie musculaire infantile avec cataracte et troubles de l’apprentissage lorsque l’enzyme est affaiblie. Des modifications d’un autre parent, OCRL, conduisent au syndrome de Lowe, qui implique aussi une déficience intellectuelle. Dans la maladie d’Alzheimer, le gène apparenté INPP5D influence la manière dont les cellules immunitaires du cerveau réagissent aux plaques protéiques. Ensemble, ces liens soutiennent l’idée que même des décalages subtils dans cette famille de signalisation peuvent façonner la fonction cérébrale et la vulnérabilité au déclin cognitif.

Ce que cela signifie pour les personnes à risque

Cette étude ne montre pas que le variant d’INPP5J à lui seul cause la maladie d’Alzheimer, mais elle suggère qu’une variation rare, spécifique à l’Asie de l’Est, de ce gène pourrait augmenter le risque en affaiblissant une enzyme cérébrale protectrice. En combinant le séquençage à grande échelle de l’ADN et des tests en laboratoire de la fonction protéique, les chercheurs mettent en lumière un nouvel élément du puzzle reliant variants génétiques, chimie neuronale et perte de mémoire. À l’avenir, ces connaissances pourraient orienter des évaluations de risque plus personnalisées et indiquer de nouvelles stratégies visant à protéger ou à rétablir l’équilibre délicat de la signalisation à l’intérieur des cellules cérébrales.

Citation: Kimura, T., Yamakawa, A., Mitsumori, R. et al. Whole-genome sequencing reveals an East Asian-specific rare variant of INPP5J associated with Alzheimer’s disease. Transl Psychiatry 16, 267 (2026). https://doi.org/10.1038/s41398-026-04027-0

Mots-clés: Maladie d’Alzheimer, génétique, populations d’Asie de l’Est, variants rares, signalisation neuronale