Ganzgenomsequenzierung enthüllt eine ostasiatische, seltene Variante von INPP5J, die mit Alzheimer-Krankheit assoziiert ist

Warum diese Studie für Familien wichtig ist

Die Alzheimer-Krankheit ist eine der Hauptursachen für Gedächtnisverlust bei älteren Menschen, und eine Heilung gibt es bisher nicht. Forschende wissen, dass unsere Gene eine wichtige Rolle spielen, doch die meisten genetischen Studien konzentrierten sich bislang auf Personen europäischer Abstammung. Diese Studie untersucht stattdessen japanische Personen und entdeckt eine seltene Genveränderung, die offenbar auf Ostasien beschränkt ist und das Risiko für spät auftretende Alzheimer-Erkrankung erhöhen könnte. Das Verständnis solcher populationsspezifischen Risiken bringt uns näher an präzisere Diagnosen und künftige Therapien für vielfältige Bevölkerungsgruppen.

Auf der Suche nach Hinweisen im vollständigen DNA-Code

Das Team nutzte Ganzgenomsequenzierung, die nahezu jeden Buchstaben der DNA einer Person liest, bei 325 japanischen Patientinnen und Patienten mit spät einsetzendem Alzheimer und 1.603 kognitiv gesunden älteren Erwachsenen. Anschließend verglichen sie die beiden Gruppen, um genetische Unterschiede zu finden. Wie erwartet bestätigten sie den starken Effekt eines bekannten Risikomarkers im APOE-Gen, oft als APOE ε4-Variante bezeichnet, indem sie den Test in einer deutlich größeren Gruppe von weiteren 4.768 Personen wiederholten. APOE erklärt jedoch nur einen Teil des erblichen Risikos, weshalb die Forschenden auch nach seltenen Genveränderungen suchten, die in früheren, begrenzteren Untersuchungen übersehen worden sein könnten.

Seltene genetische Veränderungen und ein auf Neuronen fokussiertes Gen

Um nach seltenen Varianten zu suchen, gruppierten die Forschenden ungewöhnliche DNA-Varianten innerhalb jedes Gens und testeten, ob sie bei Patientinnen und Patienten häufiger vorkommen als bei gesunden Kontrollen. Ein Gen hob sich hervor: INPP5J, das ein Protein produziert, das an der Steuerung chemischer Signale in Gehirnzellen beteiligt ist. Sie identifizierten zwei seltene Veränderungen in diesem Gen, die mit Alzheimer assoziiert waren. Diese Varianten verändern die Proteinstruktur leicht. Beim Abgleich mit großen internationalen DNA-Datenbanken zeigte sich, dass eine der Varianten in Ostasien häufiger vorkommt, während die andere nur in ostasiatischen Datensätzen und in keiner anderen Population gefunden wurde. Das deutet darauf hin, dass das mit diesen Veränderungen verbundene Risiko populationsspezifisch für Ostasien sein könnte.

Von der Genvariante zur veränderten Hirnchemie

Die nächste Frage war, ob diese seltenen Veränderungen tatsächlich die Funktion des INPP5J-Proteins beeinflussen. Die Forschenden stellten sowohl die normale als auch die veränderte Proteinversion im Labor her und maßen deren Fähigkeit, Phosphatgruppen von einem Signalmolekül zu entfernen, das die Aktivität in Neuronen steuert. Eine der Varianten, bezeichnet p.K687T, schwächte die Aktivität des Proteins deutlich im Vergleich zur normalen Version, während die andere, p.R15W, in diesem Test keinen klaren Effekt zeigte. INPP5J ist überwiegend in Neuronen aktiv und weniger in den Immunzellen des Gehirns und trägt zur Balance von Molekülen bei, die Signalwege regulieren, die mit Zellüberleben und der Anhäufung des abnormen Tau-Proteins—einem Kennzeichen der Alzheimer-Krankheit—verbunden sind. Eine reduzierte INPP5J-Aktivität könnte dieses Gleichgewicht stören und schädliche Veränderungen in Neuronen begünstigen.

Einordnung in ein größeres Bild von Gehirnerkrankungen

INPP5J gehört zu einer Familie verwandter Proteine, die alle Feinregulation derselben Klasse von Signalmolekülen übernehmen. Andere Familienmitglieder sind bereits dafür bekannt, eine Rolle für die Gesundheit des Gehirns zu spielen. So können Varianten in einem Schwester-Gen, INPP5K, eine Form von kindlicher Muskelerkrankung mit Katarakten und Lernschwierigkeiten verursachen, wenn das Enzym geschwächt ist. Veränderungen in einem weiteren Verwandten, OCRL, führen zu Lowe-Syndrom, das ebenfalls geistige Behinderung einschließt. Bei Alzheimer beeinflusst das verwandte Gen INPP5D, wie die Immunzellen des Gehirns auf Proteinablagerungen reagieren. Zusammen stützen diese Verbindungen die Idee, dass schon subtile Verschiebungen in dieser Signalfamilie die Gehirnfunktion und die Anfälligkeit für kogniven Abbau beeinflussen können.

Was das für Menschen mit Risiko bedeutet

Die Studie zeigt nicht, dass die INPP5J-Variante allein Alzheimer verursacht, deutet aber darauf hin, dass eine seltene, in Ostasien spezifische Veränderung dieses Gens das Risiko erhöhen könnte, indem sie ein schützendes Gehirnenzym schwächt. Durch die Kombination groß angelegter DNA-Sequenzierung mit Laborprüfungen zur Proteinfunktion heben die Forschenden ein neues Puzzlestück hervor, das Genvarianten, Neuronenchemie und Gedächtnisverlust verbindet. Künftige Erkenntnisse dieser Art könnten zu gezielteren Risikobewertungen führen und auf neue Strategien hinweisen, die das empfindliche Signalgleichgewicht in Gehirnzellen schützen oder wiederherstellen.

Zitation: Kimura, T., Yamakawa, A., Mitsumori, R. et al. Whole-genome sequencing reveals an East Asian-specific rare variant of INPP5J associated with Alzheimer’s disease. Transl Psychiatry 16, 267 (2026). https://doi.org/10.1038/s41398-026-04027-0

Schlüsselwörter: Alzheimer-Krankheit, Genetik, ostasiatische Populationen, seltene Varianten, neurale Signalübertragung