前瞻性多中心上呼吸道黏膜转录组学研究揭示重症COVID-19患者的两种主要内型

这对患者和家庭为何重要

即便与COVID-19共存多年，医生仍难以解释为何感染奥密克戎变体的患者中有些会病情危重而有些不会。该研究聚焦于需重症监护的患者的鼻腔与上呼吸道黏膜，提出了一个简单但重要的问题：在气道中是否存在不同类型的免疫反应？这些不可见的模式是否有朝一日能指导更个体化的治疗？

看鼻腔而不仅仅是血液

多数医院对重症COVID-19的检测集中在血液样本、影像和氧合水平上。但病毒首先在鼻咽定植并复制，免疫系统在那里发起最早的防御。在这项法国多中心研究中，研究者对2022年春至2023年夏期间因奥密克戎相关重症肺炎入重症监护病房的94位成年人采集了标准鼻拭子。从这些拭子中提取并测序了人体的遗传信息RNA，以观察气道黏膜中哪些与免疫相关的基因被开启或关闭。研究团队使用一种以细胞信号分子——细胞因子为中心的数学聚类方法，仅基于这些气道免疫特征对患者进行分组。

气道中两种隐匿的免疫“类型”

在56例高质量数据的患者中，分析显示上呼吸道存在两种清晰的免疫模式，研究组将其命名为COVID-19免疫转录组呼吸谱（CITRP-1和CITRP-2）。两组在年龄、基础疾病、疫苗接种情况、病毒负荷以及入ICU时的总体严重程度上相似，然而气道免疫活动却大不相同。CITRP-2组表现出更强烈的炎症反应，相关基因的活性更高，这些基因与早期、快速反应的防御机制以及驱动过敏和哮喘样炎症的某些辅助性T细胞相关。相比之下，CITRP-1组的气道谱更为抑制，炎症较轻，尽管临床病情同样严重。

当“防御者”变成有害者

CITRP-2中过度活跃的模式以一种称为中性粒细胞的白细胞为核心，中性粒细胞会冲向感染部位并释放有毒颗粒与网状陷阱以杀灭微生物。与中性粒细胞脱颗粒、吞噬病原体以及检测病毒成分的感受器相关的基因通路在该组中均更活跃。与所谓Th2反应相关的信号也更强，类似于过敏和哮喘中看到的分子。其中一个显著的信号是一种强力吸引中性粒细胞到感染部位的趋化因子，产生量尤其高。通过计算工具，作者估算CITRP-2患者的鼻腔组织中中性粒细胞比重更高、杀病毒的T细胞更少，提示免疫反应偏向一个“炽热”的中性粒细胞主导前线，这种反应在试图清除病毒的同时可能损伤脆弱的气道结构。

床旁表现相同，生物学不同

令人意外的是，这些显著的免疫差异并未在床旁表现出明显不同。两种内型在机械通气率、器官支持、并发症（如呼吸机相关性肺炎）、ICU住院时长以及28天死亡率等方面相似。唯一常规化验值的明显差别是更为炎症的CITRP-2组血液淋巴细胞计数较低。作者指出，由于本研究中的所有患者已处于重症状态，比起纳入病情较轻的患者，或许更难观察免疫谱与结局之间的关联。尽管如此，两组在常规临床工具下几乎无差异，而生物学上却截然不同，这凸显了许多重要信息当前在常规实践中被隐藏。

迈向更个体化的重症COVID-19治疗

该研究的主要信息是：即使患者在临床上看起来非常相似，ICU中的重症奥密克戎COVID-19也并非单一疾病。相反，至少存在两种不同的气道免疫模式：一种相对克制，另一种则以强烈的中性粒细胞和Th2驱动的炎症为主，这种炎症本身可能加剧肺损伤。目前，大多数重症患者接受相同的一套抗炎药物。作者主张未来的护理应朝着将治疗与这些隐匿的免疫内型相匹配的方向发展——例如在最炎症亢进的亚组中有选择性地抑制中性粒细胞活性或特定细胞因子。尽管仍需更多、更大规模的研究，尤其纳入病情较轻的人群，但这项工作表明，简单的鼻拭子有朝一日可能帮助医生为合适的患者在合适的时机选择合适的免疫靶向治疗。

引用: Bay, P., Boizeau, L., Préau, S. et al. Prospective multicentre study of upper respiratory mucosal transcriptomics reveals two major endotypes of critically ill COVID-19 patients. Commun Med 6, 238 (2026). https://doi.org/10.1038/s43856-026-01474-0

关键词: COVID-19, 奥密克戎变体, 免疫反应, 中性粒细胞, 个体化医学