Estudo prospectivo multicêntrico de transcriptômica mucosal das vias respiratórias superiores revela dois grandes endotipos de pacientes com COVID-19 em estado crítico

Por que isso importa para pacientes e famílias

Mesmo após anos convivendo com a COVID-19, os médicos ainda têm dificuldade em explicar por que algumas pessoas infectadas pela variante Ômicron ficam em estado crítico enquanto outras não. Este estudo foca no revestimento do nariz e das vias aéreas superiores em pacientes graves suficientes para necessitar de terapia intensiva, fazendo uma pergunta simples, porém importante: existem diferentes “tipos” de reações imunes nas vias aéreas, e esses padrões invisíveis poderiam um dia orientar tratamentos mais personalizados?

Olhando dentro do nariz, não apenas no sangue

A maioria dos exames hospitalares para COVID-19 grave concentra-se em amostras de sangue, tomografias e níveis de oxigênio. Mas o vírus se instala e se multiplica primeiro no nariz e na garganta, onde o sistema imune lança suas defesas iniciais. Neste estudo multicêntrico francês, pesquisadores coletaram swabs nasais padrão de 94 adultos internados em unidades de terapia intensiva com pneumonia grave relacionada à Ômicron entre a primavera de 2022 e o verão de 2023. A partir desses swabs, extraíram e sequenciaram mensageiros genéticos humanos, conhecidos como RNA, para ver quais genes relacionados à imunidade estavam ativados ou silenciados no revestimento das vias aéreas. Usando um método matemático de clusterização focado em moléculas de sinalização celular chamadas citocinas, agruparam os pacientes puramente com base nessas assinaturas imunes das vias aéreas.

Dois “tipos” imunes ocultos nas vias aéreas

Entre 56 pacientes com dados de alta qualidade, a análise revelou dois padrões imunológicos claros nas vias aéreas superiores, que a equipe chamou de Perfis Respiratórios Transcriptômicos Imunes de COVID-19, ou CITRP-1 e CITRP-2. Ambos os grupos eram semelhantes em idade, comorbidades, status vacinal, níveis virais e gravidade geral na chegada à UTI. Ainda assim, a atividade imune nas vias aéreas era muito diferente. Pacientes do grupo CITRP-2 exibiram uma resposta inflamatória muito mais intensa, com maior atividade de genes ligados a defesas precoces e rápidas e a certos linfócitos T auxiliares que impulsionam inflamação de tipo alérgico e semelhante à asma. Em contraste, pacientes do CITRP-1 apresentaram um perfil das vias aéreas mais moderado e menos inflamado, apesar de estarem tão graves clinicamente quanto os do outro grupo.

Quando os defensores se tornam prejudiciais

O padrão hiperativo do CITRP-2 concentrou-se em um tipo de glóbulo branco chamado neutrófilo, que corre para locais de infecção e libera grânulos tóxicos e armadilhas em forma de rede para matar microrganismos. Vias gênicas associadas à desgranulação de neutrófilos, fagocitose de germes e sensores que detectam componentes virais estavam todas mais ativas nesse grupo. Também estavam elevadas as sinalizações associadas às chamadas respostas Th2, envolvendo moléculas semelhantes às observadas em alergias e asma. Um sinal de destaque, produzido em níveis especialmente altos, foi uma quimiocina que atrai fortemente neutrófilos ao sítio da infecção. Usando ferramentas computacionais, os autores estimaram que pacientes CITRP-2 tinham mais neutrófilos e menos células T que matam vírus no tecido nasal do que pacientes CITRP-1, sugerindo uma mudança para uma linha de frente quente e dominada por neutrófilos que pode lesar estruturas delicadas das vias aéreas enquanto tenta eliminar o vírus.

Mesma aparência à beira do leito, biologia diferente

Surpreendentemente, essas diferenças imunológicas marcantes não se traduziram em variações óbvias no leito do paciente. As taxas de ventilação mecânica, suporte de órgãos, complicações como pneumonia associada ao ventilador, tempo de permanência na UTI e mortalidade em 28 dias foram semelhantes entre os dois endotipos. O único valor laboratorial de rotina que claramente diferiu foi uma contagem sanguínea mais baixa de linfócitos no grupo mais inflamado, CITRP-2. Os autores observam que, como todos os pacientes deste estudo já estavam em estado crítico, pode ser mais difícil ver como perfis imunes se relacionam com desfechos do que se pacientes com doença menos grave fossem incluídos. Ainda assim, o fato de dois grupos biologicamente distintos parecerem quase idênticos usando ferramentas clínicas padrão ressalta quanto de informação importante está atualmente oculta na prática cotidiana.

Rumo a tratamentos mais direcionados para COVID-19 grave

A principal mensagem do estudo é que a COVID-19 grave por Ômicron na UTI não é uma única doença, mesmo quando os pacientes parecem muito semelhantes. Em vez disso, existem pelo menos dois padrões imunes distintos nas vias aéreas: um comparativamente contido e outro dominado por inflamação intensa conduzida por neutrófilos e respostas Th2 que pode contribuir para lesão pulmonar. Hoje, a maioria dos pacientes críticos recebe o mesmo conjunto de anti-inflamatórios. Os autores defendem que o cuidado futuro deve progredir para combinar terapias a esses endotipos imunes ocultos — como suprimir seletivamente a atividade de neutrófilos ou citocinas específicas no subgrupo mais inflamado. Embora sejam necessários mais estudos maiores, especialmente incluindo pessoas com doença menos grave, este trabalho mostra que um simples swab nasal poderia um dia ajudar médicos a escolher o tratamento imunomodulador certo para o paciente certo, no momento certo.

Citação: Bay, P., Boizeau, L., Préau, S. et al. Prospective multicentre study of upper respiratory mucosal transcriptomics reveals two major endotypes of critically ill COVID-19 patients. Commun Med 6, 238 (2026). https://doi.org/10.1038/s43856-026-01474-0

Palavras-chave: COVID-19, variante Ômicron, resposta imune, neutrófilos, medicina personalizada