Estudio prospectivo multicéntrico de transcriptómica mucosal de las vías respiratorias superiores revela dos endotipos principales en pacientes críticamente enfermos por COVID-19

Por qué esto importa para pacientes y familias

Aun después de años conviviendo con la COVID-19, los médicos siguen teniendo dificultades para explicar por qué algunas personas con la variante Ómicron se vuelven críticamente enfermas y otras no. Este estudio se centra en el revestimiento de la nariz y las vías respiratorias superiores en pacientes lo suficientemente graves como para necesitar cuidados intensivos, planteando una pregunta simple pero importante: ¿existen diferentes “tipos” de reacciones inmunitarias en las vías aéreas, y podrían esos patrones invisibles guiar algún día tratamientos más personalizados?

Mirando dentro de la nariz, no solo en la sangre

La mayoría de las pruebas hospitalarias para COVID-19 grave se centran en muestras de sangre, pruebas de imagen y niveles de oxígeno. Pero el virus se instala y se multiplica primero en la nariz y la garganta, donde el sistema inmunitario lanza sus primeras defensas. En este estudio francés multicéntrico, los investigadores recogieron hisopos nasales estándar de 94 adultos ingresados en unidades de cuidados intensivos con neumonía grave relacionada con Ómicron entre la primavera de 2022 y el verano de 2023. De estos hisopos, extrajeron y secuenciaron mensajes genéticos humanos, conocidos como ARN, para ver qué genes relacionados con la inmunidad estaban activados o silenciados en el epitelio respiratorio. Usando un método matemático de agrupamiento centrado en moléculas de señalización celular llamadas citoquinas, agruparon a los pacientes únicamente en función de estas firmas inmunes de las vías aéreas.

Dos “tipos” inmunitarios ocultos en las vías aéreas

Entre 56 pacientes con datos de alta calidad, el análisis reveló dos patrones inmunitarios claros en las vías respiratorias superiores, que el equipo denominó Perfiles Respiratorios de Transcriptómica Inmune de COVID-19, o CITRP-1 y CITRP-2. Ambos grupos eran similares en edad, comorbilidades, estado de vacunación, niveles de virus y gravedad global al ingreso en la UCI. Sin embargo, su actividad inmune en las vías aéreas era muy diferente. Los pacientes del grupo CITRP-2 mostraron una respuesta inflamatoria mucho más intensa, con mayor actividad de genes vinculados a defensas tempranas y rápidas y a ciertos linfocitos T colaboradores que impulsan una inflamación de tipo alérgico o asmática. En contraste, los pacientes del grupo CITRP-1 presentaron un perfil de vía aérea más atenuado y con menos inflamación, a pesar de estar clínicamente igual de graves.

Cuando los defensores se vuelven dañinos

El patrón sobreactivado en CITRP-2 se centró en un tipo de glóbulo blanco llamado neutrófilo, que acude rápidamente a los sitios de infección y libera gránulos tóxicos y trampas en forma de redes para matar microbios. Las vías génicas relacionadas con la degranulación de neutrófilos, la fagocitosis de gérmenes y los sensores que detectan componentes virales estaban todas más activas en este grupo. También estaban aumentadas las señales asociadas a las llamadas respuestas Th2, que implican moléculas similares a las observadas en alergias y asma. Una señal destacada, producida a niveles especialmente altos, fue una quimiocina que atrae poderosamente a los neutrófilos al sitio de la infección. Mediante herramientas computacionales, los autores estimaron que los pacientes CITRP-2 tenían más neutrófilos y menos linfocitos T capaces de matar virus en su tejido nasal que los pacientes CITRP-1, lo que sugiere un desplazamiento hacia una primera línea caliente dominada por neutrófilos que puede dañar las estructuras delicadas de las vías aéreas mientras intenta eliminar el virus.

Misma imagen clínica, biología diferente

Sorprendentemente, estas marcadas diferencias inmunitarias no se tradujeron en diferencias evidentes en la práctica clínica. Las tasas de ventilación mecánica, soporte de órganos, complicaciones como la neumonía asociada a ventilador, la duración de la estancia en cuidados intensivos y la mortalidad a los 28 días fueron similares entre los dos endotipos. El único valor de laboratorio de rutina que difería claramente fue un recuento más bajo de linfocitos en sangre en el grupo más inflamado, CITRP-2. Los autores señalan que, dado que todos los pacientes de este estudio ya estaban críticamente enfermos, puede ser más difícil ver cómo los perfiles inmunitarios se relacionan con los resultados que si se incluyera a pacientes con enfermedad menos grave. Aun así, el hecho de que dos grupos biológicamente distintos se vean casi idénticos con las herramientas clínicas habituales subraya la cantidad de información importante que actualmente está oculta a la práctica rutinaria.

Hacia un tratamiento más personalizado para la COVID-19 grave

El mensaje principal del estudio es que la COVID-19 grave por Ómicron en la UCI no es una sola enfermedad, incluso cuando los pacientes parecen muy similares. En cambio, existen al menos dos patrones inmunitarios distintos en las vías aéreas: uno comparativamente contenido y otro dominado por una intensa inflamación mediada por neutrófilos y respuestas Th2 que puede contribuir por sí misma al daño pulmonar. Hoy, la mayoría de los pacientes críticamente enfermos reciben el mismo conjunto de fármacos antiinflamatorios. Los autores argumentan que la atención futura debería avanzar hacia la correspondencia de las terapias con estos endotipos inmunitarios ocultos —por ejemplo, modulando selectivamente la actividad de los neutrófilos o citoquinas específicas en el subgrupo más inflamado. Aunque se necesitan más estudios, y de mayor tamaño, especialmente incluyendo personas con enfermedad menos grave, este trabajo muestra que un simple hisopo nasal podría algún día ayudar a los médicos a elegir el tratamiento inmunomodulador adecuado para el paciente correcto en el momento oportuno.

Cita: Bay, P., Boizeau, L., Préau, S. et al. Prospective multicentre study of upper respiratory mucosal transcriptomics reveals two major endotypes of critically ill COVID-19 patients. Commun Med 6, 238 (2026). https://doi.org/10.1038/s43856-026-01474-0

Palabras clave: COVID-19, variante Ómicron, respuesta inmune, neutrófilos, medicina personalizada