Prospektywne wieloośrodkowe badanie transkryptomiki błony śluzowej górnych dróg oddechowych ujawnia dwa główne endotypy krytycznie chorych pacjentów z COVID-19

Dlaczego to ma znaczenie dla pacjentów i rodzin

Nawet po latach życia z COVID-19 lekarze nadal mają trudności z wyjaśnieniem, dlaczego niektórzy zakażeni wariantem Omikron stają się ciężko chorzy, podczas gdy inni nie. To badanie przygląda się wnętrzu nosa i górnych dróg oddechowych u pacjentów na tyle chorych, by wymagać intensywnej opieki, stawiając proste, ale istotne pytanie: czy w drogach oddechowych występują różne „typy” reakcji immunologicznych i czy te niewidoczne wzorce mogą kiedyś kierować bardziej spersonalizowanym leczeniem?

Patrząc do nosa, nie tylko na krew

Większość badań szpitalnych dotyczących ciężkiego COVID-19 koncentruje się na próbkach krwi, badaniach obrazowych i poziomie tlenu. Tymczasem wirus najpierw osiedla się i rozmnaża w nosie i gardle, gdzie układ odpornościowy uruchamia swoje najwcześniejsze mechanizmy obronne. W tym wieloośrodkowym badaniu we Francji naukowcy pobrali standardowe wymazy z nosa od 94 dorosłych przyjętych na oddziały intensywnej terapii z zagrażającym życiu zapaleniem płuc związanym z Omikronem w okresie od wiosny 2022 do lata 2023. Z tych wymazów wyizolowano i zsekwencjonowano ludzkie komunikaty genetyczne, znane jako RNA, aby sprawdzić, które geny związane z układem odpornościowym były w błonie śluzowej włączone lub wyłączone. Stosując matematyczną metodę klastrowania skupioną na molekułach sygnałowych zwanych cytokinami, pogrupowano pacjentów wyłącznie na podstawie tych śluzówkowych sygnatur immunologicznych.

Dwa ukryte „typy” odpornościowe w drogach oddechowych

Wśród 56 pacjentów z danymi wysokiej jakości analiza wykazała dwa wyraźne wzorce odpornościowe w górnych drogach oddechowych, które zespół nazwał COVID-19 Immune Transcriptomic Respiratory Profiles, czyli CITRP-1 i CITRP-2. Obie grupy były zbliżone pod względem wieku, chorób współistniejących, statusu szczepień, poziomu wirusa i ogólnej ciężkości stanu przy przyjęciu na OIT. Jednak aktywność odpornościowa w drogach oddechowych wyglądała u nich bardzo różnie. Pacjenci z grupy CITRP-2 wykazywali znacznie silniejszą odpowiedź zapalną, z wyższą aktywnością genów związanych z wczesnymi, szybkodziałającymi mechanizmami obronnymi oraz z określonymi pomocniczymi komórkami T, które napędzają reakcje podobne do alergii i astmy. Natomiast pacjenci z grupy CITRP-1 mieli bardziej stłumiony, mniej zapalny profil śluzówkowy, mimo że klinicznie byli równie chorzy.

Gdy obrońcy stają się szkodliwi

Nadmiernie aktywny wzorzec w CITRP-2 koncentrował się wokół rodzaju białych krwinek zwanych neutrofilami, które szybko przemieszczają się do miejsc zakażenia i uwalniają toksyczne ziarnistości oraz „pułapki” sieciowe, aby zabić drobnoustroje. Szlaki genowe związane z degranulacją neutrofili, fagocytozą patogenów i receptorami wykrywającymi składniki wirusa były w tej grupie bardziej aktywne. Aktywne były także sygnały związane z tzw. odpowiedziami Th2, obejmujące molekuły podobne do tych obserwowanych w alergiach i astmie. Jednym z wyróżniających się sygnałów, produkowanym na wyjątkowo wysokim poziomie, była chemokina silnie przyciągająca neutrofile do miejsca zakażenia. Przy użyciu narzędzi obliczeniowych autorzy oszacowali, że pacjenci z CITRP-2 mieli więcej neutrofili i mniej komórek T zabijających wirusy w tkance nosa niż pacjenci z CITRP-1, co sugeruje przesunięcie w kierunku „gorącej”, zdominowanej przez neutrofile linii frontu, która może uszkadzać delikatne struktury dróg oddechowych podczas próby usunięcia wirusa.

To samo przy łóżku chorego, inna biologia

Zaskakująco, te wyraźne różnice immunologiczne nie przekładały się na oczywiste różnice przy łóżku chorego. Częstość wentylacji mechanicznej, wsparcia narządowego, powikłań takich jak zapalenie płuc związane z respiratorem, długość pobytu na intensywnej terapii oraz śmiertelność w ciągu 28 dni była podobna w obu endotypach. Jedyną rutynową wartością laboratoryjną, która wyraźnie się różniła, był niższy poziom limfocytów we krwi w bardziej zapalnej grupie CITRP-2. Autorzy zauważają, że ponieważ wszyscy pacjenci w tym badaniu byli już w stanie krytycznym, trudniej może być dostrzec, jak profile immunologiczne wiążą się z wynikami w porównaniu z pacjentami o łagodniejszym przebiegu choroby. Mimo to fakt, że dwie biologicznie odrębne grupy wyglądają prawie identycznie przy użyciu standardowych narzędzi klinicznych, podkreśla, ile ważnych informacji obecnie pozostaje ukrytych przed rutynową praktyką.

W kierunku bardziej dopasowanego leczenia ciężkiego COVID-19

Główny wniosek badania jest taki, że ciężkie zakażenie Omikronem w warunkach OIT nie jest jedną chorobą, nawet gdy pacjenci wyglądają bardzo podobnie. Istnieją przynajmniej dwa odrębne wzorce odpornościowe w drogach oddechowych: jeden stosunkowo powściągliwy i jeden zdominowany przez silne zapalenie napędzane przez neutrofile i odpowiedzi Th2, które same w sobie mogą przyczyniać się do uszkodzenia płuc. Obecnie większość pacjentów krytycznie chorych otrzymuje podobny zestaw leków przeciwzapalnych. Autorzy argumentują, że przyszła opieka powinna zmierzać ku dopasowywaniu terapii do tych ukrytych endotypów immunologicznych — na przykład przez selektywne tłumienie aktywności neutrofili lub konkretnych cytokin w najbardziej zapalonej podgrupie. Choć potrzeba więcej i większych badań, zwłaszcza obejmujących osoby z łagodniejszym przebiegiem choroby, praca ta pokazuje, że prosty wymaz z nosa mógłby kiedyś pomóc lekarzom wybrać właściwe leczenie ukierunkowane na układ odpornościowy dla właściwego pacjenta we właściwym czasie.

Cytowanie: Bay, P., Boizeau, L., Préau, S. et al. Prospective multicentre study of upper respiratory mucosal transcriptomics reveals two major endotypes of critically ill COVID-19 patients. Commun Med 6, 238 (2026). https://doi.org/10.1038/s43856-026-01474-0

Słowa kluczowe: COVID-19, wariant Omikron, odpowiedź immunologiczna, neutrofile, medycyna spersonalizowana