מחקר פרוספקטיבי רב-מרכזי של טרנסקריפטומיקה רירית בדרכי הנשימה העליונות חושף שני אנדוטיפים מרכזיים של חולי COVID-19 במצב קריטי

מדוע זה חשוב עבור מטופלים ובני משפחותיהם

גם אחרי שנים של חיים לצד COVID-19, רופאים עדיין מתקשים להסביר מדוע חלק מהאנשים עם זן האומיקרון מחלימים במצב קריטי בעוד אחרים לא. המחקר הזה מתמקד ברירית האף ודרכי הנשימה העליונות אצל חולים מספיק חולים כדי להזדקק לטיפול נמרץ, ושואל שאלה פשוטה אך משמעותית: האם קיימים "סוגים" שונים של תגובות חיסוניות בדרכי הנשימה, והאם דפוסים בלתי נראים אלה עשויים בעתיד להנחות טיפולים מותאמים אישית?

מסתכלים בתוך האף, לא רק בדם

רוב הבדיקות בבתי החולים לחולי COVID-19 קשה מתמקדות בדגימות דם, הדמיות ורמות חמצן. אך הווירוס משתקע ומתרבה תחילה באף ובגרון, שם המערכת החיסונית משגרת את ההגנה המוקדמת ביותר. במחקר רב-מרכזי זה בצרפת, החוקרים אספו מטליות אף שגרתיות מ-94 מבוגרים שנכנסו ליחידות טיפול נמרץ בגלל דלקת ריאות מסכנת חיים שקשורה לאומיקרון בין אביב 2022 וקיץ 2023. מהמטליות הללו חילצו ורצפו מסרים גנטיים של בני האדם, רנ״א, כדי לראות אילו גנים הקשורים לחיסון הופעלו או כבויים ברירית דרכי הנשימה. באמצעות שיטת קלסטרינג מתמטית שהתמקדה במולקולות איתות תאיות הנקראות ציטוקינים, הם קיבצו את החולים אך ורק על בסיס אותות החיסון בדרכי הנשימה שלהם.

שני "סוגים" חיסוניים נסתרים בדרכי הנשימה

מבין 56 חולים עם נתונים איכותיים, הניתוח חשף שני דפוסי חיסון ברורים בדרכי הנשימה העליונות, שאותם קראה הקבוצה פרופילים טרנסקריפטומיים חיסוניים של דרכי הנשימה ב-COVID-19, או CITRP-1 ו-CITRP-2. שתי הקבוצות היו דומות בגיל, במחלות רקע, במצב חיסון, ברמות הווירוס ובחומרה הכוללת עם ההגעה ל-ICU. עם זאת, פעילות החיסון ברירית שלהם נראתה שונה מאוד. בחולי הקבוצה CITRP-2 נצפה תגובת דלקת חזקה הרבה יותר, עם פעילות גבוהה של גנים המקושרים להגנות מהירות ובכרח ולעתים לסוגי תאי T מסייעים שמניעי דלקת בדומה לאלרגיה ואסתמה. לעומת זאת, בחולי CITRP-1 נמצא פרופיל רירי מרוסן ומעט מדולל בדלקת, אף על פי שמצבם הקליני היה זהה.

מתי המגינים הופכים מזיקים

הפרופיל הפעיל יתר על המידה ב-CITRP-2 התרכז בסוג של תאי דם לבנים הנקראים נויטרופילים, שממהרים לאתרי זיהום ומשחררים גרנולות רעילות ומלכודות רשתיות כדי להרוג מיקרובים. מסלולי גנים הקשורים לפרוק גרנולות של נויטרופילים, הָבלָעַת פתוגנים וחיישנים שגילו מרכיבי וירוס היו פעילים יותר בקבוצה זו. כך גם האותות הקשורים לתגובות מסוג Th2, המעורבות במולקולות הנראות בדומה לאלו שבאלרגיה ואסתמה. אות בולט אחד, המיוצר ברמות גבוהות במיוחד, היה כימוקין שמושך נויטרופילים בעוצמה לאתר הזיהום. באמצעות כלים חישוביים, המחברים העריכו שלחולי CITRP-2 היו יותר נויטרופילים ופחות תאי T שיכולים להרוג וירוסים ברקמת האף לעומת חולי CITRP-1, מה שמרמז על מעבר לקו חזיתי חם הכבד בנויטרופילים שעשוי לפגוע במבנים העדינים של דרכי הנשימה בעודו מנסה לנקות את הווירוס.

תמונה מיטתית זהה, ביולוגיה שונה

המפתיע הוא שההבדלים החיסוניים המובהקים הללו לא תורגמו להבדלים ברורים במצב המיטתי. שיעורי הנשמה ממוכנת, תמיכה באיברים, סיבוכים כגון דלקת ריאות מקושרת למערכת הנשמה, משך השהייה בטיפול נמרץ ותמותה לאחר 28 ימים היו דומים בין שני האנדוטיפים. הערך המעבדתי השגרתי היחיד שהשתנה בצורה ברורה היה מספר לימפוציטים נמוך יותר בדם בקבוצת CITRP-2 המודלקת יותר. החוקרים מציינים שבגלל שכל החולים במחקר זה כבר היו במצב קריטי, ייתכן שקשה יותר לראות כיצד פרופילים חיסוניים קשורים לתוצאות מאשר אם היו כוללים חולים עם מחלה קלה יותר. עם זאת, העובדה ששתי קבוצות ביולוגית שונות נראות כמעט זהות באמצעות כלים קליניים סטנדרטיים מדגישה כמה מידע חשוב מוסתר כיום מהפרקטיקה השגרתית.

אל טיפול מותאם יותר של COVID-19 קשה

המסר המרכזי של המחקר הוא ש-COVID-19 קשה כתוצאה מאומיקרון ב-ICU איננו מחלה אחת אחידה, גם כאשר החולים נראים דומים מאוד. במקום זאת קיימים לפחות שני דפוסי חיסון בריריות דרכי הנשימה: אחד יחסית מוגבל, ואחד השולט בו דלקת עזה המונעת על ידי נויטרופילים ותגובות Th2 שעשויה בעצמה לתרום לנזק ריאתי. כיום רוב החולים במצב קריטי מקבלים את אותו סט של תרופות אנטי-דלקתיות. המחברים טוענים שבעתיד יש להתקדם להתאמת טיפולים לאנדוטיפים החיסוניים הנסתרים הללו — לדוגמה, השתקת פעילות נויטרופילים באופן סלקטיבי או חיסול ציטוקינים ספציפיים בקבוצת החולים המדוללת ביותר. אף שדרושים מחקרים נוספים וגדולים יותר, ובפרט כולל אנשים עם מחלה פחות קשה, עבודה זו מראה שמטלית אף פשוטה עשויה יום אחד לעזור לרופאים לבחור את הטיפול הממוקד בחיסון המתאים עבור המטופל הנכון, בזמן הנכון.

ציטוט: Bay, P., Boizeau, L., Préau, S. et al. Prospective multicentre study of upper respiratory mucosal transcriptomics reveals two major endotypes of critically ill COVID-19 patients. Commun Med 6, 238 (2026). https://doi.org/10.1038/s43856-026-01474-0

מילות מפתח: COVID-19, ווריאנט אומיקרון, תגובה חיסונית, נויטרופילים, רפואה מותאמת אישית