Studio multicentrico prospettico della transcriptomica delle mucose respiratorie superiori rivela due principali endotipi di pazienti COVID-19 in condizioni critiche

Perché questo è importante per pazienti e famiglie

Anche dopo anni di convivenza con la COVID-19, i medici faticano ancora a spiegare perché alcune persone infettate dalla variante Omicron diventino gravemente malate mentre altre no. Questo studio si concentra sul rivestimento del naso e delle vie aeree superiori in pazienti così malati da richiedere cure intensive, ponendo una domanda semplice ma rilevante: esistono diversi “tipi” di reazioni immunitarie nelle vie aeree, e quei modelli invisibili potrebbero un giorno guidare terapie più personalizzate?

Guardare dentro il naso, non solo al sangue

La maggior parte degli esami ospedalieri per la COVID-19 grave si basa su campioni di sangue, esami radiologici e livelli di ossigeno. Ma il virus si stabilisce e si replica inizialmente in naso e gola, dove il sistema immunitario avvia le prime difese. In questo studio multicentrico francese, i ricercatori hanno raccolto tamponi nasali standard da 94 adulti ricoverati in unità di terapia intensiva per polmonite grave correlata a Omicron tra la primavera 2022 e l’estate 2023. Da questi tamponi hanno estratto e sequenziato i messaggi genetici umani, noti come RNA, per vedere quali geni legati all’immunità erano attivati o soppressi nel rivestimento delle vie aeree. Utilizzando un metodo di clustering matematico focalizzato su molecole di segnalazione cellulare chiamate citochine, hanno raggruppato i pazienti esclusivamente in base a queste firme immunitarie delle vie aeree.

Due “tipi” immunitari nascosti nelle vie aeree

Tra 56 pazienti con dati di alta qualità, l’analisi ha rivelato due chiari schemi immunitari nelle vie aeree superiori, che il team ha chiamato COVID-19 Immune Transcriptomic Respiratory Profiles, o CITRP-1 e CITRP-2. Entrambi i gruppi erano simili per età, patologie di base, stato vaccinale, carica virale e gravità complessiva al momento dell’ingresso in terapia intensiva. Eppure l’attività immunitaria nelle vie aeree appariva molto diversa. I pazienti nel gruppo CITRP-2 mostravano una risposta infiammatoria molto più intensa, con maggiore attività di geni legati a difese precoci e rapide e a particolari cellule T helper che guidano infiammazioni simili ad allergie e asma. Al contrario, i pazienti nel gruppo CITRP-1 presentavano un profilo delle vie aeree più smorzato e meno infiammatorio, nonostante fossero clinicamente altrettanto gravi.

Quando i difensori diventano dannosi

Il modello iperattivo in CITRP-2 era incentrato su un tipo di globulo bianco chiamato neutrofilo, che accorre nei siti di infezione e rilascia granuli tossici e trappole filamentose per uccidere i microrganismi. Le vie geniche legate alla degranulazione dei neutrofili, alla fagocitosi dei germi e ai sensori che rilevano componenti virali risultavano tutte più attive in questo gruppo. Anche i segnali associati alle risposte Th2, coinvolti in molecole simili a quelle osservate in allergie e asma, erano aumentati. Un segnale particolarmente marcato, prodotto a livelli molto elevati, era una chemochina che attira potentemente i neutrofili nel sito di infezione. Utilizzando strumenti computazionali, gli autori hanno stimato che i pazienti CITRP-2 presentassero più neutrofili e meno cellule T antivirali nel tessuto nasale rispetto ai pazienti CITRP-1, suggerendo uno spostamento verso una prima linea infiammatoria ricca di neutrofili che può danneggiare strutture delicate delle vie aeree mentre tenta di eliminare il virus.

Stessa immagine al letto del paziente, biologia diversa

Sorprendentemente, queste marcate differenze immunitarie non si traducevano in differenze evidenti al letto del paziente. Le percentuali di ventilazione meccanica, supporto d’organo, complicanze come la polmonite associata al ventilatore, la durata della degenza in terapia intensiva e la mortalità a 28 giorni erano simili tra i due endotipi. L’unico valore di laboratorio di routine che differiva chiaramente era un conteggio linfocitario ematico più basso nel gruppo più infiammato CITRP-2. Gli autori osservano che, poiché tutti i pazienti di questo studio erano già in condizioni critiche, può essere più difficile vedere come i profili immunitari si collegano agli esiti rispetto a uno studio che includesse pazienti con malattia meno severa. Tuttavia, il fatto che due gruppi biologicamente distinti appaiano quasi identici con gli strumenti clinici standard sottolinea quante informazioni importanti siano attualmente nascoste alla pratica di routine.

Verso trattamenti più mirati per la COVID-19 grave

Il messaggio principale dello studio è che la COVID-19 grave da Omicron in terapia intensiva non è una singola malattia, anche quando i pazienti appaiono molto simili. Al contrario, esistono almeno due distinti schemi immunitari delle vie aeree: uno relativamente contenuto e uno dominato da un’infiammazione intensa guidata da neutrofili e risposte Th2 che potrebbe contribuire al danno polmonare. Oggi la maggior parte dei pazienti critici riceve lo stesso set di farmaci anti-infiammatori. Gli autori sostengono che la cura futura dovrebbe orientarsi ad abbinare le terapie a questi endotipi immunitari nascosti — per esempio attenuando selettivamente l’attività dei neutrofili o specifiche citochine nel sottogruppo più infiammato. Sebbene siano necessari studi più ampi e numerosi, specialmente includendo persone con malattia meno grave, questo lavoro mostra che un semplice tampone nasale potrebbe un giorno aiutare i medici a scegliere il trattamento immunomodulante giusto per il paziente giusto al momento giusto.

Citazione: Bay, P., Boizeau, L., Préau, S. et al. Prospective multicentre study of upper respiratory mucosal transcriptomics reveals two major endotypes of critically ill COVID-19 patients. Commun Med 6, 238 (2026). https://doi.org/10.1038/s43856-026-01474-0

Parole chiave: COVID-19, variante Omicron, risposta immunitaria, neutrofili, medicina personalizzata