SARM1 底物交换抑制剂的兴衰

为何神经保护至关重要

许多癌症患者和神经系统疾病患者的神经细胞长长的“电线”——轴突遭到损害。这种损伤可导致疼痛、麻木或无力，并可能持续数年。科学家们对一种名为 SARM1 的蛋白很感兴趣，它似乎在轴突受压时充当自毁开关。如果能安全地将 SARM1 关闭，或许可以减缓或阻止神经损伤。本研究追踪了这一类药物策略，解释了为何一种最初看起来很有前途的方法最终不得不被放弃。

神经的自毁开关

轴突依赖稳定的能量供应，由名为 NAD+ 的分子提供燃料。当轴突受伤或承受压力时，其供应机制崩溃，NAD+ 水平下降。SARM1 能感知这种下降，并一旦被激活，会迅速分解剩余的 NAD+，将轴突推向能量危机和结构性崩解。在动物研究中敲除 SARM1 可在受伤或化疗后强烈保护神经，这使得 SARM1 成为药物发现的高优先级靶点。

寻找新一类抑制剂

研究人员筛选了 180 万种小分子，以寻找能在体外抑制人类 SARM1 的化合物。他们发现了一类称为底物交换抑制剂的化合物，这些分子直接与 SARM1 的活性位点相互作用，并被酶转化为停留在其中的类 NAD 加成物。这些加成物在生化测试中关闭了 SARM1 分解 NAD+ 的能力，并在类神经细胞和啮齿类感觉神经元中保护它们免受化疗药物或神经毒素引起的损伤。研究团队改良了化学结构以提高效力、溶解性和安全性，并使用冷冻电子显微镜和氢-氘交换等先进工具确认这些化合物如何嵌入 SARM1。

低药物水平下的隐性反转

当团队超出标准筛选条件进一步研究时，发现了一种意想不到且令人担忧的行为：当底物交换抑制剂以不足以完全阻断 SARM1 的低剂量使用时，它们并非简单地失效，反而使 SARM1 更加活跃。在啮齿类和人类神经元培养物中，这些亚抑制性浓度导致轴突更快退化，并伴随 SARM1 产生的信号分子水平升高。在工程化细胞系中，相同药物的低剂量加速了 NAD+ 的丧失，而不是防止它。详细的结构和生物物理学研究表明，抑制剂衍生的加成物促使 SARM1 单元聚集成延伸的组装体，除非几乎所有位点都被占据，否则会增加总体酶活性。

活体动物中发生了什么

为了解这一悖论是否在体内出现，研究人员在坐骨神经损伤的小鼠模型中测试了一种已被其他团队使用的先进底物交换抑制剂。早期时，接受治疗的老鼠血液中轴突损伤标志物水平较低，表明在药物水平较高时有短暂保护。然而，随着化合物从体内清除，标志物水平反弹，甚至超过未治疗动物的水平，这与延迟但最终更严重的神经损伤一致。结合其他实验室的类似报告，这些结果表明在现实世界中，该类药物的部分给药存在可能恶化而非缓解神经损伤的风险。

这对未来拯救神经的药物意味着什么

这项工作表明，尽管 SARM1 仍是防止轴突丧失的有吸引力靶点，但底物交换抑制剂不太可能成为安全的药物。由于它们由 SARM1 本身生成并与之结合，可能像分子胶一样起作用——在药物水平持续很高之前，先抑制然后过度激活本应被控制的蛋白。因此，作者停止了该化合物家族的开发，并主张未来的努力应集中在不同的调节 SARM1 的方法上，例如针对其调控结构域或采用基因学方法。他们的经验突显了在将神经保护药物推向临床之前，将强大的筛选工具与细致的机制学研究相结合的重要性。

引用: Lundbäck, T., Chandrasekar, V., Gu, C. et al. The rise and fall of SARM1 base-exchange inhibitors. Commun Chem 9, 183 (2026). https://doi.org/10.1038/s42004-026-02074-8

关键词: SARM1, 轴突退化, 化疗诱导的神经病变, 神经保护, NAD 代谢