De opkomst en ondergang van SARM1 base‑exchangeremmers

Waarom zenuwbescherming ertoe doet

Veel kankerpatiënten en mensen met neurologische aandoeningen hebben schade aan de lange draden van zenuwcellen, axonen genoemd. Deze schade kan pijn, gevoelloosheid of zwakte veroorzaken die jaren kan aanhouden. Wetenschappers zijn enthousiast over een eiwit genaamd SARM1, dat lijkt te fungeren als een zelfvernietigingsschakelaar voor axonen onder stress. Als geneesmiddelen SARM1 veilig konden uitschakelen, zouden ze de zenuwschade mogelijk vertragen of voorkomen. Deze studie volgt één zodanige medicijnstrategie en legt uit waarom een aanvankelijk veelbelovende aanpak uiteindelijk moest worden opgegeven.

De zelfvernietigingsschakelaar van de zenuw

Axonen zijn afhankelijk van een stabiele energievoorziening, gevoed door een molecuul dat NAD+ heet. Wanneer een axon beschadigd of gestrest raakt, faalt de aanvoervoorziening en dalen de NAD+‑niveaus. SARM1 detecteert deze daling en begint, eenmaal geactiveerd, snel het resterende NAD+ af te breken, waardoor het axon in een energiecrisis en structurele ineenstorting terechtkomt. Dierstudies waarin SARM1 is verwijderd tonen sterke bescherming van zenuwen na letsel of chemotherapie, wat SARM1 tot een hooggeprioriteerd doelwit voor medicijnonderzoek maakte.

Op zoek naar een nieuwe klasse blokkers

De onderzoekers screenden 1,8 miljoen kleine moleculen om te vinden welke menselijke SARM1 in het buisje konden blokkeren. Ze ontdekten een familie verbindingen, base‑exchangeremmers genoemd, die direct met het actieve centrum van SARM1 interageren en door het enzym worden omgezet in NAD‑achtige adducten die erin blijven zitten. Deze adducten schakelden SARM1’s vermogen om NAD+ af te breken uit in biochemische tests en beschermden zenuwachtige cellen en sensorische neuronen van knaagdieren tegen schade veroorzaakt door chemotherapie‑middelen of een neurotoxine. Het team verfijnde de chemische structuren om potentie, oplosbaarheid en veiligheid te verbeteren, en bevestigde hoe de verbindingen in SARM1 passen met geavanceerde technieken zoals cryo‑elektronenmicroscopie en waterstof‑deuteriumuitwisseling.

Verborgen kink in de kabel bij lage medicijnniveaus

Toen het team verder ging dan standaard screeningsomstandigheden, ontdekten ze een onverwacht en verontrustend gedrag. Wanneer base‑exchangeremmers in doses werden gebruikt die te laag waren om SARM1 volledig te blokkeren, werden ze niet gewoon ineffectief; ze maakten SARM1 juist actiever. In kweek van knaagdier‑ en menselijke neuronen veroorzaakten deze sub‑inhibitoire niveaus snellere axondegeneratie, vergezeld van hogere niveaus van een door SARM1 geproduceerd signaalmolecuul. In gemodificeerde cellijnen versnelden lage doses van dezelfde geneesmiddelen het verlies van NAD+ in plaats van het te voorkomen. Gedetailleerd structureel en biofysisch werk suggereert dat de door de remmers afgeleide adducten SARM1‑eenheden aansporen om te klonteren tot uitgestrekte assemblages, waardoor de totale enzymactiviteit toeneemt tenzij vrijwel elk bindingsplaats bezet is.

Wat er in levende dieren gebeurt

Om te onderzoeken of dit paradoxale effect in het lichaam optreedt, testten de onderzoekers een geavanceerde base‑exchangeremmer, die al door andere groepen was gebruikt, in een muismodel van ischiaszenuwletsel. Vroeg in de behandeling lieten de behandelde muizen lagere niveaus zien van een bloedmarker voor axonschade, wat wijst op tijdelijke bescherming terwijl de medicijnspiegel hoog was. Toen de verbinding echter uit het lichaam werd geklaard, herstelden de markerniveaus en stegen ze zelfs boven die van onbehandelde dieren, consistent met vertraagde maar uiteindelijk sterkere zenuwbeschadiging. Gecombineerd met soortgelijke rapporten uit andere laboratoria wijzen deze resultaten op een risico in de echte wereld dat gedeeltelijke dosering van deze geneesmiddelklasse zenuwletsel kan verergeren in plaats van verzachten.

Wat dit betekent voor toekomstige zenuwbeschermende medicijnen

Dit werk laat zien dat hoewel SARM1 een aantrekkelijk doel blijft om axonverlies te voorkomen, base‑exchangeremmers onwaarschijnlijk veilige geneesmiddelen zullen zijn. Omdat ze door SARM1 zelf worden gemaakt en gebonden, kunnen ze fungeren als een moleculaire lijm die het eiwit eerst dempt en daarna overactiveert, tenzij de medicijnconcentraties continu hoog worden gehouden. De auteurs stopten daarom de ontwikkeling van deze verbindingsfamilie en pleiten ervoor dat toekomstige inspanningen zich richten op andere manieren om SARM1 te moduleren, zoals het richten op zijn regelgevende domeinen of het gebruik van genetische benaderingen. Hun ervaring onderstreept hoe belangrijk het is krachtige screeningtools te combineren met zorgvuldige mechanistische studies voordat zenuwbeschermende medicijnen in de kliniek worden gebracht.

Bronvermelding: Lundbäck, T., Chandrasekar, V., Gu, C. et al. The rise and fall of SARM1 base-exchange inhibitors. Commun Chem 9, 183 (2026). https://doi.org/10.1038/s42004-026-02074-8

Trefwoorden: SARM1, axondegeneratie, chemotherapie‑geïnduceerde neuropathie, neuroprotectie, NAD‑metabolisme