SARM1 基底交換阻害剤の興亡

なぜ神経保護が重要か

多くのがん患者や神経疾患の人々は、神経細胞の長い配線である軸索の損傷に悩まされています。この損傷は、何年も続く痛み、しびれ、あるいは筋力低下を引き起こすことがあります。SARM1 と名付けられたタンパク質は、ストレス下の軸索に対する自己破壊スイッチとして働くように見え、科学者たちは注目してきました。もし薬で安全に SARM1 をオフにできれば、神経損傷を遅らせたり防いだりできるかもしれません。本研究はそのような薬剤アプローチの一例を追い、当初有望だった戦略が最終的に放棄されるに至った理由を説明します。

神経の自己破壊スイッチ

軸索は、NAD+ と呼ばれる分子に支えられた安定したエネルギー供給に依存しています。軸索が損傷やストレスを受けると、その供給機構が壊れ、NAD+ レベルが低下します。SARM1 はこの低下を感知し、一旦活性化されると残存する NAD+ を急速に分解して軸索をエネルギー危機と構造的崩壊に押し込みます。動物モデルで SARM1 を欠損させると損傷後や化学療法後の神経が強く保護されることが示されており、SARM1 は創薬の高優先ターゲットになりました。

新しい阻害剤群の探索

研究チームは試験管内でヒト SARM1 を阻害できる小分子を見つけるため、180 万の化合物をスクリーニングしました。彼らは基底交換阻害剤と呼ばれる化合物群を発見し、これらは SARM1 の活性部位に直接作用して酵素により NAD に似た付加体へと変換され、そこで留まります。これらの付加体は生化学的試験で SARM1 による NAD+ 分解を停止させ、化学療法薬や神経毒による損傷から神経様細胞やげっ歯類の感覚ニューロンを保護しました。研究者たちは効力、溶解性、安全性を改善するため化学構造を改良し、凍結電子顕微鏡や水素–重水素交換などの高度な手法で化合物が SARM1 にどのように収まるかを確認しました。

低用量での隠れたねじれ

標準的なスクリーニング条件を超えて調べると、研究チームは予期せぬ問題のある振る舞いを明らかにしました。基底交換阻害剤が SARM1 を完全に阻害できない用量で使われると、単に無効になるのではなく、逆に SARM1 をより活性化してしまうのです。げっ歯類およびヒトのニューロン培養では、これらのサブ阻害レベルが軸索の退行を速め、SARM1 によって生成されるシグナル分子の増加と一致しました。改変細胞株では、同じ薬剤の低用量が NAD+ の喪失を防ぐどころか促進しました。詳細な構造生物学的および物理化学的解析は、阻害剤由来の付加体が SARM1 の単位を延長した集合体へと促して全体の酵素活性を高めることを示唆しており、ほぼすべての結合部位が占有されない限りこの現象が起きると考えられます。

生体内で何が起きるか

この逆説が生体内でも現れるかを調べるため、研究者たちは他のグループも用いた進化した基底交換阻害剤を坐骨神経損傷のマウスモデルで試しました。初期には、投与群の血中の軸索損傷マーカーが低下し、薬物濃度が高いうちは一時的な保護が示唆されました。しかし化合物が体内から排出されるとマーカーは反発し、未処置群を上回るレベルに達し、遅れて最終的にはより強い神経損傷が起きたことと整合しました。他研究室からの類似報告と合わせて、部分的な投与ではこの薬剤群が神経損傷を悪化させる実社会のリスクを示しています。

将来の神経保護薬にとっての意味

本研究は、SARM1 が軸索喪失を防ぐための魅力的な標的であり続ける一方で、基底交換阻害剤は安全な医薬品となりにくいことを示しています。これらは SARM1 自身により作られ結合されるため、分子の接着剤のように作用して、薬物濃度が継続的に高く保たれない限り、まずはサイレンシングしその後過剰活性化する可能性があります。著者らはこの化合物群の開発を中止し、SARM1 の調節ドメインを標的にする方法や遺伝学的アプローチなど、異なる手段に焦点を当てるべきだと主張しています。彼らの経験は、強力なスクリーニング手法と慎重な機構解析を組み合わせてから神経保護薬を臨床へ進めることの重要性を浮き彫りにしています。

引用: Lundbäck, T., Chandrasekar, V., Gu, C. et al. The rise and fall of SARM1 base-exchange inhibitors. Commun Chem 9, 183 (2026). https://doi.org/10.1038/s42004-026-02074-8

キーワード: SARM1, 軸索変性, 化学療法誘発性末梢神経障害, 神経保護, NAD 代謝