El auge y la caída de los inhibidores de intercambio de bases de SARM1

Por qué importa la protección nerviosa

Muchos pacientes con cáncer y personas con enfermedades neurológicas sufren daño en los largos cables de las neuronas, llamados axones. Este daño puede provocar dolor, entumecimiento o debilidad que pueden durar años. Los científicos se han mostrado entusiasmados con una proteína llamada SARM1, que parece actuar como un interruptor de autodestrucción para los axones bajo estrés. Si los fármacos pudieran desactivar SARM1 de forma segura, podrían ralentizar o prevenir el daño nervioso. Este estudio sigue una de esas estrategias farmacológicas, explicando por qué una táctica inicialmente prometedora tuvo finalmente que abandonarse.

El interruptor de autodestrucción nervioso

Los axones dependen de un suministro constante de energía, alimentado por una molécula llamada NAD+. Cuando un axón resulta lesionado o estresado, su maquinaria de suministro se deteriora y los niveles de NAD+ caen. SARM1 detecta esta caída y, una vez activada, degrada rápidamente el NAD+ restante, empujando al axón hacia una crisis energética y su descomposición estructural. Estudios en animales en los que SARM1 se elimina muestran una protección notable de los nervios tras lesiones o quimioterapia, lo que convirtió a SARM1 en una prioridad alta para el descubrimiento de fármacos.

La búsqueda de una nueva clase de bloqueadores

Los investigadores cribaron 1,8 millones de pequeñas moléculas para encontrar las que pudieran bloquear SARM1 humano en pruebas de laboratorio. Descubrieron una familia de compuestos, llamados inhibidores de intercambio de bases, que interactúan directamente con el sitio activo de SARM1 y son transformados por la enzima en aductos semejantes al NAD+ que quedan alojados en su interior. Estos aductos apagaban la capacidad de SARM1 para degradar NAD+ en ensayos bioquímicos y protegían células semejantes a neuronas y neuronas sensoriales de roedores del daño causado por fármacos quimioterapéuticos o por una neurotoxina. El equipo perfeccionó las estructuras químicas para mejorar la potencia, la solubilidad y la seguridad, y confirmó cómo encajan los compuestos en SARM1 usando herramientas avanzadas como crio‑microscopía electrónica e intercambio hidrógeno‑deuterio.

Giro oculto a bajas concentraciones del fármaco

A medida que el equipo exploró más allá de las condiciones estándar de cribado, descubrieron un comportamiento inesperado y preocupante. Cuando los inhibidores de intercambio de bases se usaban a dosis demasiado bajas para bloquear completamente SARM1, no se limitaban a ser ineficaces; de hecho, hacían que SARM1 fuera más activo. En cultivos de neuronas de roedor y humanas, esos niveles subinhibitorios provocaron una degeneración axonal más rápida, acompañada de niveles más altos de una molécula señal generada por SARM1. En líneas celulares diseñadas, bajas dosis de los mismos fármacos aceleraron la pérdida de NAD+ en lugar de prevenirla. Trabajos estructurales y biofísicos detallados sugieren que los aductos derivados del inhibidor fomentan que las unidades de SARM1 se agrupen en ensamblajes extendidos, aumentando la actividad enzimática global a menos que casi todos los sitios estén ocupados.

Qué ocurre en animales vivos

Para comprobar si esta paradoja aparece en el organismo, los investigadores probaron un inhibidor avanzado de intercambio de bases, ya utilizado por otros grupos, en un modelo de ratón con lesión del nervio ciático. Al principio, los ratones tratados mostraron niveles más bajos de un marcador sanguíneo de daño axonal, lo que sugiere una protección temporal mientras los niveles del fármaco eran altos. Sin embargo, al eliminarse el compuesto del organismo, los niveles del marcador repuntaron e incluso aumentaron por encima de los de los animales no tratados, coherente con un daño nervioso retrasado pero finalmente más intenso. Junto con informes similares de otros laboratorios, estos resultados apuntan a un riesgo en el mundo real: que una dosificación parcial de esta clase de fármacos podría empeorar, en lugar de aliviar, la lesión nerviosa.

Qué significa esto para futuros fármacos que salvan nervios

Este trabajo muestra que, aunque SARM1 sigue siendo un objetivo atractivo para prevenir la pérdida axonal, los inhibidores de intercambio de bases probablemente no sean medicamentos seguros. Porque son fabricados y unidos por el propio SARM1, pueden actuar como un pegamento molecular que primero silencia y luego sobreestimula la proteína que pretenden controlar, salvo que los niveles del fármaco se mantengan continuamente altos. Por ello los autores detuvieron el desarrollo de esta familia de compuestos y sostienen que los esfuerzos futuros deberían centrarse en formas diferentes de modular SARM1, como atacar sus dominios regulatorios o usar enfoques genéticos. Su experiencia subraya lo importante que es combinar potentes herramientas de cribado con estudios mecanísticos cuidadosos antes de llevar fármacos neuroprotectores a la clínica.

Cita: Lundbäck, T., Chandrasekar, V., Gu, C. et al. The rise and fall of SARM1 base-exchange inhibitors. Commun Chem 9, 183 (2026). https://doi.org/10.1038/s42004-026-02074-8

Palabras clave: SARM1, degeneración axonal, neuropatía inducida por quimioterapia, neuroprotección, metabolismo del NAD