Взлет и падение ингибиторов обмена основаниями SARM1

Почему защита нервов важна

Многие онкологические пациенты и люди с неврологическими заболеваниями страдают от повреждения длинных отростков нервных клеток — аксонов. Это повреждение может вызывать боль, онемение или слабость, которые сохраняются годами. У учёных вызвал интерес белок SARM1, который, по-видимому, выступает в роли переключателя самоуничтожения аксонов при стрессе. Если лекарства смогут безопасно выключать SARM1, это могло бы замедлить или предотвратить повреждение нервов. Это исследование прослеживает один из таких подходов и объясняет, почему изначально многообещающую стратегию в итоге пришлось оставить.

Нервной переключатель самоуничтожения

Аксоны зависят от постоянного притока энергии, обеспечиваемого молекулой NAD+. Когда аксон повреждается или испытывает стресс, его система снабжения разрушается и уровни NAD+ падают. SARM1 улавливает это падение и, once activated, быстро расщепляет оставшийся NAD+, загоняя аксон в энергетический кризис и вызывая структурный распад. Исследования на животных, в которых SARM1 удалён, показывают сильную защиту нервов после травмы или химиотерапии, что сделало SARM1 приоритетной целью для поиска лекарств.

Поиск нового класса блокаторов

Исследователи просcreenировали 1,8 миллиона малых молекул в поисках тех, которые могут блокировать человеческий SARM1 в пробирке. Они обнаружили семейство соединений, названное ингибиторами обмена основаниями, которые взаимодействуют непосредственно с активным центром SARM1 и превращаются ферментом в аддукты, похожие на NAD, остающиеся внутри него. Эти аддукты выключали способность SARM1 расщеплять NAD+ в биохимических тестах и защищали нервоподобные клетки и сенсорные нейроны грызунов от повреждения, вызванного препаратами химиотерапии или нейротоксином. Команда усовершенствовала химические структуры для повышения активности, растворимости и безопасности и подтвердила, как соединения помещаются в SARM1, с помощью продвинутых методов, таких как криоэлектронная микроскопия и обмен водород–дейтерий.

Скрытый поворот при низких уровнях препарата

Когда команда отошла от стандартных условий скрининга, она обнаружила неожиданный и тревожный эффект. При использовании ингибиторов обмена основаниями в дозах, слишком низких для полного блокирования SARM1, они не просто становились неэффективными — они фактически усиливали активность SARM1. В культурах нейронов грызунов и человека такие субингибирующие уровни вызывали более быструю дегенерацию аксонов и сопровождались повышением уровней сигнальной молекулы, производимой SARM1. В инженерных клеточных линиях низкие дозы тех же препаратов ускоряли потерю NAD+ вместо её предотвращения. Детальная структурная и биофизическая работа указывает, что аддукты, происходящие от ингибитора, способствуют стягиванию единиц SARM1 в протяжённые сборки, увеличивая общую активность фермента, если только почти все сайты не заняты.

Что происходит в живых животных

Чтобы проверить, появляется ли этот парадокс в организме, исследователи испытали продвинутый ингибитор обмена основаниями, уже используемый в других работах, в модели травмы седалищного нерва у мышей. Поначалу у обработанных мышей наблюдались более низкие уровни кровяного маркера повреждения аксонов, что указывало на временную защиту при высоких концентрациях препарата. Однако по мере выведения соединения из организма уровни маркера отскочили и даже превысили таковые у необработанных животных, что согласуется с отсроченным, но в итоге более тяжёлым повреждением нервов. В совокупности с похожими сообщениями из других лабораторий эти результаты указывают на реальный риск того, что частичное дозирование этого класса препаратов может ухудшать, а не облегчать повреждение нервов.

Что это значит для будущих препаратов, спасающих нервы

Эта работа показывает, что хотя SARM1 остаётся привлекательной целью для предотвращения потери аксонов, ингибиторы обмена основаниями вряд ли станут безопасными лекарствами. Поскольку они синтезируются и связываются самим SARM1, они могут действовать как молекулярный клей, который сначала заглушает, а затем сверхактивирует белок, который они призваны контролировать, если концентрации препарата не поддерживать постоянно высокими. Авторы поэтому прекратили развитие этого семейства соединений и предлагают, чтобы будущие усилия были сосредоточены на других способах модуляции SARM1, таких как нацеливание на его регуляторные домены или использование генетических подходов. Их опыт подчёркивает, насколько важно сочетать мощные скрининговые инструменты с тщательными механистическими исследованиями перед переводом нейропротективных препаратов в клинику.

Цитирование: Lundbäck, T., Chandrasekar, V., Gu, C. et al. The rise and fall of SARM1 base-exchange inhibitors. Commun Chem 9, 183 (2026). https://doi.org/10.1038/s42004-026-02074-8

Ключевые слова: SARM1, дегенерация аксона, нейропатия, вызванная химиотерапией, нейропротекция, метаболизм NAD