L’essor et la chute des inhibiteurs d’échange de base de SARM1

Pourquoi la protection nerveuse est importante

De nombreux patients atteints de cancer et de troubles neurologiques subissent des lésions des longs câbles des cellules nerveuses, appelés axones. Ces dommages peuvent provoquer douleur, engourdissement ou faiblesse pouvant durer des années. Les scientifiques se sont enthousiasmés pour une protéine nommée SARM1, qui semble agir comme un interrupteur d’autodestruction des axones en cas de stress. Si des médicaments pouvaient désactiver SARM1 en toute sécurité, ils pourraient ralentir ou prévenir les lésions nerveuses. Cette étude suit l’une de ces approches médicamenteuses et explique pourquoi une stratégie d’abord prometteuse a finalement dû être abandonnée.

L’interrupteur d’autodestruction nerveuse

Les axones dépendent d’un approvisionnement énergétique constant, alimenté par une molécule appelée NAD+. Lorsqu’un axone est blessé ou stressé, sa machinerie d’approvisionnement se détériore et les niveaux de NAD+ chutent. SARM1 détecte cette baisse et, une fois activée, dégrade rapidement le NAD+ restant, plongeant l’axone dans une crise énergétique et un effondrement structural. Des études animales où SARM1 est supprimée montrent une forte protection des nerfs après blessure ou chimiothérapie, ce qui a fait de SARM1 une cible prioritaire pour la découverte de médicaments.

À la recherche d’une nouvelle classe d’inhibiteurs

Les chercheurs ont dépisté 1,8 million de petites molécules pour identifier celles capables de bloquer la SARM1 humaine en éprouvette. Ils ont découvert une famille de composés, appelés inhibiteurs d’échange de base, qui interagissent directement avec le site actif de SARM1 et sont transformés par l’enzyme en adduits ressemblant au NAD+ qui restent logés à l’intérieur. Ces adduits neutralisent la capacité de SARM1 à dégrader le NAD+ dans des tests biochimiques et protégeaient des cellules de type nerveux et des neurones sensoriels de rongeurs contre les dommages causés par des agents chimiothérapeutiques ou un neurotoxique. L’équipe a affiné les structures chimiques pour améliorer la puissance, la solubilité et la sécurité, et a confirmé l’ajustement des composés dans SARM1 à l’aide d’outils avancés tels que la cryo‑microscopie électronique et l’échange hydrogène–déutérium.

Un retournement caché à faibles niveaux de médicament

En testant au‑delà des conditions standard de criblage, l’équipe a découvert un comportement inattendu et préoccupant. Lorsque les inhibiteurs d’échange de base étaient utilisés à des doses trop faibles pour bloquer complètement SARM1, ils ne se contentaient pas de devenir inefficaces : ils rendaient en fait SARM1 plus actif. Dans des cultures de neurones de rongeurs et d’humains, ces niveaux sous‑inhibiteurs provoquaient une dégénérescence axonale plus rapide, accompagnée de niveaux plus élevés d’une molécule‑signal produite par SARM1. Dans des lignées cellulaires modifiées, de faibles doses des mêmes médicaments accéléraient la perte de NAD+ au lieu de l’empêcher. Des travaux structurels et biophysiques détaillés suggèrent que les adduits dérivés de l’inhibiteur favorisent l’agrégation des unités de SARM1 en assemblages étendus, augmentant l’activité globale de l’enzyme à moins que quasiment tous les sites ne soient occupés.

Ce qui se passe chez l’animal vivant

Pour vérifier si ce paradoxe se manifeste in vivo, les chercheurs ont testé un inhibiteur avancé d’échange de base, déjà utilisé par d’autres équipes, dans un modèle de souris de lésion du nerf sciatique. Au début, les souris traitées présentaient des niveaux plus faibles d’un marqueur sanguin de lésions axonales, suggérant une protection temporaire tant que les concentrations du médicament restaient élevées. Cependant, à mesure que le composé était éliminé de l’organisme, les niveaux du marqueur ont rebondi et ont même dépassé ceux des animaux non traités, cohérent avec une lésion nerveuse différée mais finalement plus importante. Associés à des rapports similaires d’autres laboratoires, ces résultats indiquent un risque réel que des doses partielles de cette classe de médicaments puissent aggraver plutôt qu’atténuer les lésions nerveuses.

Implications pour les futurs médicaments protecteurs des nerfs

Ce travail montre que, si SARM1 reste une cible attrayante pour prévenir la perte axonale, les inhibiteurs d’échange de base ont peu de chances d’être des médicaments sûrs. Parce qu’ils sont produits et liés par SARM1 lui‑même, ils peuvent agir comme une colle moléculaire qui d’abord neutralise puis sur‑active la protéine qu’ils sont censés contrôler, sauf si les niveaux du médicament restent continuellement élevés. Les auteurs ont donc interrompu le développement de cette famille de composés et estiment que les efforts futurs devraient se concentrer sur d’autres façons de moduler SARM1, comme cibler ses domaines régulateurs ou recourir à des approches génétiques. Leur expérience souligne combien il est important d’associer des outils de criblage puissants à des études mécanistiques rigoureuses avant de porter des médicaments protecteurs des nerfs en clinique.

Citation: Lundbäck, T., Chandrasekar, V., Gu, C. et al. The rise and fall of SARM1 base-exchange inhibitors. Commun Chem 9, 183 (2026). https://doi.org/10.1038/s42004-026-02074-8

Mots-clés: SARM1, dégénérescence des axones, neuropathie induite par chimiothérapie, neuroprotection, métabolisme du NAD