USP25 在重症急性胰腺炎胰腺微循环障碍中的作用及调控机制

为何胰腺微小血管至关重要

重症急性胰腺炎是对胰腺的急性打击，能够迅速变得威胁生命。在最严重的情况下，不仅器官内的消化细胞死亡，供养胰腺的最微小血管也会堵塞和坍塌，使组织缺氧。该研究提出了一个具有重大意义的现实问题：哪些分子开关导致这些微血管失效，关闭其中之一能否保护胰腺？

更细致地审视一次危险的急性发作

作者把注意力集中在一种称为重症急性胰腺炎的严重病型，患者常需进入重症监护并面临器官衰竭的高风险。先前研究表明，名为 USP25 的蛋白在胰腺炎患者及动物模型中表达上调，并能助长炎症。同时，另一种蛋白 TRAF6 被认为是一个关键枢纽，负责在免疫细胞和组织细胞内传递应激与危险信号。由于两者都参与炎性损伤，研究团队怀疑 USP25 可能通过作用于 TRAF6 加剧胰腺的血流问题。

动物模型揭示有害的协同作用

为检验这一假设，研究者使用通过向胰管注入胆盐诱发重症胰腺炎的大鼠模型，这是一种广泛使用的疾病模型。一部分大鼠在发病前接受了一种能降低胰腺中 USP25 水平的病毒处理。与未处理的动物相比，USP25 降低的大鼠显示出更低的胰腺损伤血液标志物、显微镜下更健康的胰腺组织，且肿胀、出血和细胞死亡的迹象明显减少。重要的是，微循环测量表明，处理组大鼠的红细胞在更多微小血管中流动且速度更快，说明最严重的血流阻塞得到缓解。

分子开关在细胞内如何运作

研究团队随后将视角放在单个胰腺腺泡细胞——器官的产酶主力细胞。在体外培养的、大鼠腺泡细胞暴露于触发胰腺炎的化合物时，USP25 水平迅速上升，细胞存活率下降，死亡细胞增多。当沉默 USP25 时，细胞更易存活且释放的炎性因子减少。生化检测显示 USP25 可与 TRAF6 直接结合，并保护其免受细胞蛋白回收系统标记为降解的作用。结果是 TRAF6 积累并持续激活炎症信号通路。当 USP25 被阻断时，TRAF6 更易被标记并降解，其水平下降，有害的信号传导随之减弱。

证明 TRAF6 是关键中介

为确证 TRAF6 是核心中间环节，科学家在阻断 USP25 的同时人为提高 TRAF6 水平。在细胞水平上，额外的 TRAF6 抹去了大部分 USP25 抑制带来的保护作用：细胞死亡增加，炎性因子再次上升。在大鼠体内，提升 TRAF6 同样削弱了降低 USP25 的益处。微血管血流变差、血管收缩和氧化应激的化学标志物增加，胰腺组织损伤加剧。这些“救援”实验支持一个简单的事件链：USP25 维持 TRAF6，TRAF6 推动炎症，而炎症扼杀了胰腺微循环。

这对未来治疗可能意味着什么

对今日面临重症急性胰腺炎的患者而言，治疗主要是支持性护理——补液、营养和止痛——因为尚无药物能直接终止该病程。该研究识别出一个具体的分子轴：USP25 经由 TRAF6 加剧微小血管功能衰竭和细胞死亡。尽管这项工作属于临床前研究，主要基于一种动物模型和大鼠细胞系，但它将 USP25 指向了一个有前景的靶点：抑制该酶可能使机体得以清除 TRAF6、降低炎症并在胰腺最易受损时维持血流。

引用: Zhang, Q., Zhang, X. & Shan, F. The role and regulatory mechanism of USP25 in pancreatic microcirculatory disturbance in severe acute pancreatitis. Sci Rep 16, 11570 (2026). https://doi.org/10.1038/s41598-026-39295-9

关键词: 重症急性胰腺炎, 胰腺微循环, USP25, TRAF6, 炎症