Роль и регуляторный механизм USP25 при нарушении микрокровообращения в поджелудочной железе при тяжелом остром панкреатите

Почему важны крошечные сосуды в поджелудочной железе

Тяжелый острый панкреатит — это внезапный удар по поджелудочной железе, который может быстро стать опасным для жизни. В самых тяжелых случаях гибнут не только секреторные клетки органа, но и мельчайшие кровеносные сосуды, питающие поджелудочную, закупориваются и коллапсируют, лишая ткань кислорода. В этом исследовании задают практический вопрос с серьезными последствиями: какие молекулярные переключатели вызывают отказ этих микрососудов и можно ли защитить поджелудочную, отключив один из них?

Более тщательное рассмотрение опасного всплеска

Авторы сосредоточились на тяжелой форме заболевания, называемой тяжелым острым панкреатитом, при которой пациенты часто оказываются в отделении интенсивной терапии и подвержены высокому риску полиорганной недостаточности. Ранее было показано, что белок USP25 повышен у людей и в модельных животных с панкреатитом и что он может раздувать воспаление. В то же время другой белок, TRAF6, известен как ключевой узел, передающий сигналы стресса и опасности в иммунных и тканевых клетках. Поскольку обе молекулы участвуют в воспалительном повреждении, исследователи заподозрили, что USP25 может усугублять проблемы с кровотоком в поджелудочной через TRAF6.

Модели на животных выявляют вредное партнерство

Чтобы проверить эту идею, исследователи использовали крыс, у которых тяжелый панкреатит индуцировали введением желчной соли в панкреатический проток — широко используемой моделью заболевания. Части животных вводили вирус, понижающий уровень USP25 в поджелудочной до развития поражения. По сравнению с нелечеными животными у крыс с пониженным USP25 отмечались значительно более низкие кровяные маркеры повреждения поджелудочной, более здоровый микроскопический вид тканей и значительно меньше признаков отека, кровоизлияний и гибели клеток. Что важно, измерения микроциркуляции показали, что у обработанных крыс эритроциты текли быстрее и по большему числу мельчайших сосудов, что означало ослабление наиболее тяжелых блокад кровотока.

Как работает молекулярный переключатель внутри клеток

Далее команда приблизилась к отдельным ацинарным клеткам поджелудочной — ферментопродуцирующим «трудягам» органа. В культурах ацинарных клеток крыс, подвергнутых воздействию соединения, вызывающего панкреатит, уровень USP25 резко повышался, выживаемость клеток падала, и гибель клеток увеличивалась. При выключении USP25 клетки выживали чаще и выделяли меньше воспалительных молекул. Биохимические тесты показали, что USP25 физически связывается с TRAF6 и защищает его от пометки на разрушение системой утилизации белков клетки. В результате TRAF6 накапливается и поддерживает включенный воспалительный сигнал. Когда USP25 блокировали, TRAF6 становился более помеченным на распад, его уровни падали, и вредоносная сигнализация утихала.

Доказательство того, что TRAF6 — ключевой посредник

Чтобы убедиться, что TRAF6 действительно является решающим звеном, ученые искусственно повышали уровни TRAF6 даже при одновременной блокаде USP25. В клеточных экспериментах этот дополнительный TRAF6 отменял большую часть защиты, обеспечиваемой ингибированием USP25: гибель клеток увеличивалась, а уровень воспалительных молекул снова возрастал. У крыс повышение TRAF6 также подрывало пользу снижения USP25: ухудшалось кровотечение по микрососудам, росли химические маркеры сосудистого сужения и оксидативного стресса, а повреждение поджелудочной усиливалось. Эти эксперименты по «восстановлению» подтверждают простую цепочку событий: USP25 сохраняет TRAF6, TRAF6 запускает воспаление, и это воспаление перекрывает микроциркуляцию поджелудочной.

Что это может означать для будущих методов лечения

На сегодняшний день уход за пациентами с тяжелым острым панкреатитом в основном симптоматический — регидратация, питание и обезболивание — потому что нет лекарства, прямо останавливающего каскад болезни. В этом исследовании выявлена конкретная молекулярная ось — USP25 действующий через TRAF6 — которая, по-видимому, усугубляет отказ мельчайших сосудов и гибель клеток в поджелудочной. Хотя работа носит доклинический характер и основана в основном на одной животной модели и культуре клеток крыс, она указывает на USP25 как на перспективную мишень: блокирование этого фермента может позволить организму распознать и убрать TRAF6, уменьшить воспаление и сохранить кровоток через поджелудочную в моменты наибольшего риска.

Цитирование: Zhang, Q., Zhang, X. & Shan, F. The role and regulatory mechanism of USP25 in pancreatic microcirculatory disturbance in severe acute pancreatitis. Sci Rep 16, 11570 (2026). https://doi.org/10.1038/s41598-026-39295-9

Ключевые слова: тяжелый острый панкреатит, микроциркуляция поджелудочной, USP25, TRAF6, воспаление