肺肿瘤类器官作为精准 CAR-T 细胞疗法的检测平台

为何小型肺模型对患者至关重要

肺癌仍然是全球致死率最高的癌症，主要原因之一在于每个肿瘤都不同，且常常学会规避治疗。该研究介绍了一种在实验室中培养微型、患者特异性肺肿瘤复制品的方法，并将其作为测试先进免疫疗法（称为 CAR-T 细胞）的试验场。通过将这些肿瘤“微器官”与来自同一患者的匹配健康肺类器官进行比较，研究人员展示了医生未来如何预测哪些疗法可能有效、哪些可能失败，以及在正式治疗患者前如何避免危险副作用。

从患者组织构建微型肺

研究团队从接受肺癌手术的患者处收集了肿瘤样本和附近的健康肺组织。从这些样本中，他们培养出了称为类器官的三维结构：由癌组织产生的肿瘤类器官（tumouroids）和由正常肺组织产生的健康类器官。这些微小球体能自我组织并可维持存活数月。细致的基因、表观遗传和蛋白水平分析表明，肿瘤类器官保留了原始肿瘤的关键分子特征，包括常见的肺癌突变及其复杂的细胞组成。相应地，健康类器官则保留了非癌性肺组织的标志，使研究人员获得了每位患者疾病与正常肺并列的可靠模型。

反映真实世界的药物反应

为了验证这些微器官是否真实反映患者体内的情况，研究人员将肿瘤类器官暴露于患者已接受的相同化疗药物和靶向药物中。通过活细胞成像和存活性测定，他们发现肿瘤类器官在培养皿中的表现常与临床中原始肿瘤的反应一致：来自对某药物耐药患者的样本在体外往往也显示耐药性，而来自部分应答者的类器官则更敏感。蛋白组学分析——同时测量数千种蛋白——揭示了与药物耐药相关的模式，例如以往与铂类化疗不良反应相关的分子水平升高。这些发现表明，肿瘤类器官可用于预测某种药物是否可能对个体患者有帮助。

定制测试下一代免疫细胞

本研究的中心是一套为 CAR-T 细胞疗法量身定制的流程。这种强效方法通过工程化患者的 T 细胞，使其识别癌细胞表面的特定标志物。科学家们首先在肿瘤与健康组织及其匹配的类器官中筛查可能的细胞表面靶点。随后，他们利用无病毒基因编辑方法生成多个 CAR-T 细胞系列，以识别如 HER2 或 PDL1 等在某些肺癌中存在的潜在靶点。通过将这些 CAR-T 细胞与肿瘤类器官和健康类器官共培养，研究人员能够同时评估免疫细胞的激活强度、对肿瘤的破坏程度以及是否损伤类健康肺组织。

揭示为何某些肿瘤对 CAR-T 细胞有抵抗力

一个显著的结果是，仅有 CAR-T 细胞的激活并不能保证有效的肿瘤杀伤。在某些患者的肿瘤类器官中，CAR-T 细胞出现了强烈激活并释放炎性分子，但对癌症微器官的破坏仅为有限。在另一些样本中，特别是那些肿瘤表面具有大量靶分子的样本，同样的 CAR-T 细胞则更高效地摧毁了肿瘤类器官。该平台还捕捉到了更微妙的影响：分泌某些细胞因子（如 IL-6）的肿瘤类器官似乎有助于 CAR-T 活性，而富含自噬和免疫逃逸相关蛋白或在炎性条件下能显著上调 PDL1 的类器官则更难清除。通过将每个肿瘤与其自身的健康类器官比较，团队还能够识别出某种 CAR 设计可能会保护正常肺组织的患者，或是带来不可接受风险的患者。

这对未来癌症治疗意味着什么

简单来说，这项工作表明，由患者来源的肺肿瘤类器官可以作为标准药物和复杂免疫疗法的现实“碰撞测试假人”。该模型复现了患者对治疗的真实反应，揭示了为何某些肿瘤会被击败而另一些会产生抵抗，并指出何时有前景的 CAR-T 方法也可能损伤健康肺细胞。尽管还需进一步改进，这一平台指向了这样一种未来：肿瘤科医生在将患者暴露于风险之前，使用患者自体的微型肿瘤来选择并微调治疗方案——包括定制的 CAR-T 细胞。

引用: Ehlen, L., Farrera-Sal, M., Szyska, M. et al. Lung tumouroids as a testing platform for precision CAR T cell therapy. Nat. Biomed. Eng 10, 815–831 (2026). https://doi.org/10.1038/s41551-025-01594-3

关键词: 肺癌, 类器官, CAR-T 细胞疗法, 精准医学, 免疫治疗耐药性