跨阿尔茨海默病连续谱的血浆与脑脊液 MTBR-tau243 及磷酸化 tau 物种的轨迹

为何时机在阿尔茨海默病中至关重要

阿尔茨海默病在症状明显出现之前往往在多年内悄然发展。医生和研究人员正争分夺秒地尽早发现它，既为新药试验提供机会，也为患者的治疗决策提供依据。脑成像可以揭示定义阿尔茨海默病的淀粉样蛋白和 tau 的堆积，但这些成像既昂贵又不普及。本研究考察了简单的血液检测和脑脊液检测是否能够可靠地追踪阿尔茨海默病随时间的进展，从而可能提供一种更易获得的分期和预测途径。

从沉默的起始阶段追踪疾病

研究者基于一项大型瑞典队列，受试者覆盖从认知健康到轻度记忆问题及痴呆的范围。所有受试者都接受了先进的脑成像以测量淀粉样与 tau 的沉积，并提供了血样，部分受试者还通过腰椎穿刺提供了脑脊液。研究团队使用一种名为 SILA 的数学方法，为每个人构建了一个“疾病时钟”，估算自淀粉样或 tau 在影像上首次可检测以来已过的年数。随后，他们将不同形式的循环在血液和脑脊液中的 tau 在该时间轴上的升降绘制出来。

体液中的早期化学预警信号

一种特定的 tau 化学修饰——位点 217 的磷酸化，作为最敏感的早期信号脱颖而出。携带这一变化的 tau 比例（%p-tau217）在脑脊液和血液中均在淀粉样影像转为阳性前约一到两年开始出现变化，远早于明显的记忆衰退。其他磷酸化形式的 tau 则出现得更晚、升幅较小，且趋于更早见顶。该模式表明，%p-tau217 可标识疾病的最早阶段——当淀粉样蛋白开始积累并且 tau 开始响应，但大范围的 tau 神经缠结尚未在全脑形成之前。

反映缠结堆积的标志物

随着疾病时钟向前推进、tau 神经缠结在皮层扩散，另一组标志物变得更具信息量。来自 tau 微管结合区的一个片段，在脑脊液中称为 MTBR-tau243、在血液中称为 eMTBR-tau243，其变化与脑成像所见的 tau 增长密切同步，尤其是在晚期受累的脑区。另一种磷酸化形式 %p-tau205 在 tau 影像首次转阳时开始发生变化。与大多数其他 tau 指标不同，脑脊液中的 MTBR-tau243 即使在晚期疾病仍保持显著上升，而其血液对应物对皮层 tau 的数量跟踪尤为良好。这些发现支持 MTBR-tau243 反映的是脑组织中真实 tau 神经缠结的存在，而不仅仅是早期的生化扰动。

晚期信号与个体差异

并非所有 tau 信号表现一致。那些在分子中段缺乏磷酸化修饰的 tau 形式在疾病早期大多保持稳定，直到疾病非常晚期、记忆与思维明显恶化时才上升。此时它们标记出晚期损伤，提示其可用作疾病晚期的指标。研究团队还考察了性别或携带 APOE-ε4 风险基因是否改变这些标志物的总体顺序。尽管携带风险基因的人往往在较早阶段表现出异常的血液和脑脊液读数，但事件的顺序——先出现 %p-tau217 变化，随后是 %p-tau205 和 MTBR-tau243 的激增，最后是非磷酸化 tau 的升高——在不同组间总体保持一致。

对患者与未来治疗的意义

总体而言，该研究表明没有单一的血液或脑脊液检测可以囊括阿尔茨海默病的全部进程，但一组小型标志物组合可以。像 %p-tau217 这样的早期标志可提示淀粉样驱动的改变何时开始；中期标志诸如 %p-tau205 和 MTBR-tau243 则反映 tau 神经缠结的扩散；而非磷酸化 tau 则标示晚期损伤。由于这些标志物可在血液或脑脊液中测量，它们有朝一日可能减少昂贵脑成像的需求，帮助医生更精确地判断个体在疾病连续谱上的位置，并在合适的时间将其匹配到合适的治疗或临床试验中。

引用: Collij, L.E., Salvadó, G., Horie, K. et al. Trajectories of plasma and CSF MTBR-tau243 and phosphorylated-tau species across the Alzheimer’s disease continuum. Nat Commun 17, 3400 (2026). https://doi.org/10.1038/s41467-026-71732-1

关键词: 阿尔茨海默氏病 生物标志物, 血浆 tau, 脑脊液, 淀粉样和 tau PET, 疾病进展