Trajectoires du plasma et du LCR MTBR-tau243 et des espèces de tau phosphorylé tout au long du continuum de la maladie d’Alzheimer

Pourquoi le moment compte dans la maladie d’Alzheimer

La maladie d’Alzheimer évolue silencieusement pendant de nombreuses années avant que les troubles de la mémoire ne deviennent évidents. Médecins et chercheurs cherchent à la détecter plus tôt, à la fois pour tester de nouveaux médicaments et pour orienter la prise en charge des patients. Les images cérébrales peuvent révéler l’accumulation des protéines amyloïde et tau, qui définissent la maladie d’Alzheimer, mais ces examens sont coûteux et peu accessibles. Cette étude examine si des tests simples sanguins et du liquide cérébro‑spinal peuvent suivre de façon fiable la progression de la maladie au fil du temps, offrant potentiellement un moyen plus accessible de situer la maladie et d’en prévoir l’évolution.

Suivre la maladie depuis ses débuts silencieux

Les chercheurs se sont appuyés sur une large cohorte suédoise incluant des personnes allant de cognitivement saines à des sujets présentant des troubles mnésiques légers et des démences. Tous ont bénéficié d’imageries cérébrales avancées pour mesurer les dépôts d’amyloïde et de tau et ont fourni des prélèvements sanguins et, pour un sous‑groupe, du liquide cérébro‑spinal prélevé par ponction lombaire. À l’aide d’une méthode mathématique appelée SILA, l’équipe a construit une « horloge de la maladie » pour chaque personne, estimant combien d’années s’étaient écoulées depuis que l’amyloïde ou la tau était devenue détectable sur les images. Ils ont ensuite cartographié comment différentes formes de tau présentes dans le sang et le LCR augmentaient ou diminuaient le long de cette ligne temporelle.

Signes chimiques précoces dans les fluides corporels

Une modification chimique particulière de la tau, connue sous le nom de phosphorylation en position 217, est apparue comme le signal précoce le plus sensible. La fraction de tau portant cette modification (%p‑tau217) dans le LCR et dans le sang commençait à bouger environ un à deux ans avant que les scans amyloïde ne deviennent positifs, bien avant le déclin mnésique net. D’autres formes phosphorylées de la tau évoluaient plus tard, augmentaient moins fortement et avaient tendance à atteindre un plateau plus tôt. Ce schéma suggère que %p‑tau217 pourrait indiquer les stades les plus précoces de la maladie, lorsque l’amyloïde commence à s’accumuler et que la tau commence à réagir, mais avant la formation de larges enchevêtrements de tau dans l’ensemble du cerveau.

Marqueurs qui reflètent l’accumulation d’enchevêtrements

Au fur et à mesure que l’horloge de la maladie avançait et que les enchevêtrements de tau se propageaient dans le cortex, un ensemble différent de marqueurs devenait le plus informatif. Un fragment issu de la région de liaison aux microtubules de la tau, nommé MTBR‑tau243 dans le LCR et eMTBR‑tau243 dans le sang, augmentait en parallèle avec la tau observée sur les images cérébrales, en particulier dans les régions touchées aux stades avancés. Une autre forme phosphorylée, %p‑tau205, commençait à évoluer autour du moment où les scans tau devenaient positifs. Contrairement à la plupart des autres mesures de la tau, MTBR‑tau243 dans le LCR continuait d’augmenter fortement même dans la maladie avancée, et son équivalent sanguin suivait particulièrement bien la quantité de tau corticale. Ces résultats soutiennent l’idée que MTBR‑tau243 reflète la présence d’enchevêtrements de tau réels dans le tissu cérébral plutôt que de simples perturbations biochimiques précoces.

Signes de stade tardif et différences individuelles

Tous les signaux de la tau ne se comportent pas de la même manière. Les formes de tau dépourvues de groupes phosphate au milieu de la molécule restaient principalement stables jusqu’à un stade très avancé de la maladie, lorsque la mémoire et les fonctions intellectuelles s’étaient nettement détériorées. À ce moment‑là elles augmentaient, signalant des lésions avancées et suggérant leur utilité comme indicateurs de fin de course. L’équipe a également examiné si le sexe ou la présence de l’allèle de risque APOE‑ε4 modifiait l’ordre général de ces marqueurs. Bien que les porteurs de l’allèle de risque aient tendance à présenter des valeurs anormales dans le sang et le LCR un peu plus tôt, la séquence des événements — modifications précoces de %p‑tau217, suivies des pics de %p‑tau205 et MTBR‑tau243, puis enfin de la tau non phosphorylée tardive — restait globalement la même entre les groupes.

Ce que cela signifie pour les patients et les traitements à venir

Dans l’ensemble, l’étude montre qu’aucun test unique sanguin ou de LCR ne peut restituer toute l’histoire de la maladie d’Alzheimer, mais qu’un petit panel peut le faire. Un marqueur précoce comme %p‑tau217 signale le début des changements liés à l’amyloïde ; des marqueurs de stade intermédiaire tels que %p‑tau205 et MTBR‑tau243 reflètent la propagation des enchevêtrements de tau ; et la tau non phosphorylée met en évidence les lésions tardives. Parce que ces marqueurs peuvent être mesurés dans le sang ou le LCR, ils pourraient un jour réduire le recours à des examens d’imagerie coûteux, aider les médecins à situer une personne sur le continuum de la maladie et à l’orienter vers le type de traitement ou l’essai clinique adapté au bon moment.

Citation: Collij, L.E., Salvadó, G., Horie, K. et al. Trajectories of plasma and CSF MTBR-tau243 and phosphorylated-tau species across the Alzheimer’s disease continuum. Nat Commun 17, 3400 (2026). https://doi.org/10.1038/s41467-026-71732-1

Mots-clés: Biomarqueurs de la maladie d’Alzheimer, tau plasmatique, liquide cérébro‑spinal, TEP amyloïde et tau, progression de la maladie