Trayectorias de las especies MTBR-tau243 y tau fosforilada en plasma y LCR a lo largo del continuo de la enfermedad de Alzheimer

Por qué importa el momento en la enfermedad de Alzheimer

La enfermedad de Alzheimer se desarrolla silenciosamente durante muchos años antes de que los problemas de memoria sean evidentes. Médicos e investigadores compiten por detectarla más pronto, tanto para probar nuevos fármacos como para orientar el tratamiento de los pacientes. Las exploraciones cerebrales pueden revelar la acumulación de las proteínas amiloide y tau, que definen la enfermedad de Alzheimer, pero estas pruebas son costosas y no están ampliamente disponibles. Este estudio explora si pruebas sencillas de sangre y de líquido cefalorraquídeo pueden seguir de forma fiable cómo progresa la enfermedad a lo largo del tiempo, ofreciendo potencialmente una vía más accesible para estadificar la enfermedad y prever su curso.

Siguiendo la enfermedad desde sus comienzos silenciosos

Los investigadores se apoyaron en un gran estudio sueco de personas que iban desde cognitivamente sanas hasta individuos con problemas leves de memoria y demencia. Todos se sometieron a técnicas avanzadas de imagen cerebral para medir los depósitos de amiloide y tau y dieron muestras de sangre y, en un subgrupo, de líquido cefalorraquídeo obtenidas por punción lumbar. Usando un método matemático llamado SILA, el equipo construyó un «reloj de la enfermedad» para cada persona, estimando cuántos años habían pasado desde que el amiloide o la tau se hicieron detectables en las exploraciones. A continuación trazaron cómo distintas formas de tau presentes en sangre y en LCR aumentaban y disminuían a lo largo de esa línea temporal.

Señales químicas tempranas en los fluidos corporales

Una modificación química particular de la tau, conocida como fosforilación en la posición 217, surgió como la señal temprana más sensible. La fracción de tau que porta este cambio (%p-tau217) tanto en LCR como en sangre comenzó a alterarse aproximadamente uno o dos años antes de que las exploraciones de amiloide se volvieran positivas, mucho antes del declive claro de la memoria. Otras formas de tau fosforilada cambiaron más tarde, aumentaron de forma menos marcada y tendieron a estabilizarse antes. Este patrón sugiere que %p-tau217 podría señalar las etapas más tempranas de la enfermedad, cuando el amiloide empieza a acumularse y la tau comienza a responder, pero antes de que se formen grandes ovillos de tau en todo el cerebro.

Marcadores que reflejan la acumulación de ovillos

A medida que el reloj de la enfermedad avanzaba y los ovillos de tau se extendían por la corteza, otro conjunto de marcadores se volvió más informativo. Un fragmento de la región de unión a los microtúbulos de la tau, llamado MTBR-tau243 en LCR y eMTBR-tau243 en sangre, aumentó en paralelo con la tau observada en las exploraciones cerebrales, especialmente en las regiones afectadas en estadios más avanzados. Otra forma fosforilada, %p-tau205, empezó a cambiar alrededor del momento en que las exploraciones de tau se hicieron positivas. A diferencia de la mayoría de las demás medidas de tau, MTBR-tau243 en LCR siguió aumentando de manera pronunciada incluso en enfermedad avanzada, y su homólogo en sangre siguió especialmente bien la cantidad de tau cortical. Estos hallazgos respaldan la idea de que MTBR-tau243 refleja la presencia de ovillos de tau reales en el tejido cerebral más que simples alteraciones bioquímicas tempranas.

Signos de fase tardía y diferencias individuales

No todas las señales de tau se comportan igual. Las formas de tau que carecen de grupos fosfato en la región media de la molécula permanecieron en gran medida estables hasta fases muy tardías de la enfermedad, cuando la memoria y el pensamiento ya se habían deteriorado claramente. En ese momento aumentaron, marcando el daño avanzado y sugiriendo su uso como indicadores de fases tardías. El equipo también examinó si el sexo o portar el gen de riesgo APOE-ε4 modificaban el orden general de estos marcadores. Aunque las personas con el gen de riesgo tendieron a mostrar lecturas anormales en sangre y LCR algo antes, la secuencia de eventos—cambios tempranos en %p-tau217, seguidos por aumentos de %p-tau205 y MTBR-tau243, y finalmente tau no fosforilada en fases tardías—se mantuvo en gran medida igual entre los grupos.

Qué significa esto para los pacientes y los tratamientos futuros

En conjunto, el estudio muestra que ninguna prueba única de sangre o LCR puede capturar toda la historia de la enfermedad de Alzheimer, pero un pequeño panel sí puede. Un marcador temprano como %p-tau217 indica cuándo comienzan los cambios impulsados por el amiloide; marcadores de estadio intermedio como %p-tau205 y MTBR-tau243 reflejan la propagación de los ovillos de tau; y la tau no fosforilada destaca el daño tardío. Dado que estos marcadores pueden medirse en sangre o LCR, algún día podrían reducir la necesidad de costosas exploraciones cerebrales, ayudar a los médicos a situar con precisión a una persona en el continuo de la enfermedad y emparejarla con el tipo correcto de tratamiento o ensayo clínico en el momento adecuado.

Cita: Collij, L.E., Salvadó, G., Horie, K. et al. Trajectories of plasma and CSF MTBR-tau243 and phosphorylated-tau species across the Alzheimer’s disease continuum. Nat Commun 17, 3400 (2026). https://doi.org/10.1038/s41467-026-71732-1

Palabras clave: biomarcadores del Alzheimer, tau en plasma, líquido cefalorraquídeo, PET de amiloide y tau, progresión de la enfermedad