Траектории плазменного и КСЖ MTBR-tau243 и фосфорилированных форм тау вдоль континуума болезни Альцгеймера

Почему важны временные рамки при болезни Альцгеймера

Болезнь Альцгеймера тихо развивается в течение многих лет до появления заметных проблем с памятью. Врачи и исследователи стремятся выявить её на более ранних стадиях, чтобы протестировать новые препараты и корректно направлять лечение пациентов. Мозговые сканы могут показать накопление белков амилоида и тау, которые определяют болезнь Альцгеймера, но такие исследования дороги и доступны не везде. В этом исследовании изучается, могут ли простые анализы крови и спинномозговой жидкости надежно отслеживать развитие болезни во времени, предлагая более доступный способ стадирования и прогноза заболевания.

От тихого начала к наблюдению за прогрессом

Исследователи опирались на крупное шведское исследование, включавшее людей от когнитивно здоровых до тех, у кого были лёгкие нарушения памяти и деменция. Всем проводили продвинутую визуализацию мозга для измерения отложений амилоида и тау, а также брали кровь и у части участников — спинномозговую жидкость при люмбальной пункции. С помощью математического метода SILA команда построила «часы болезни» для каждого человека, оценив, сколько лет прошло с момента, когда амилоид или тау впервые стали выявляемы на сканах. Затем они сопоставили, как разные формы тау в крови и спинномозговой жидкости возрастали и убывали вдоль этой временной шкалы.

Ранние химические предупреждения в биологических жидкостях

Одно специфическое химическое изменение тау — фосфорилирование в позиции 217 — оказалось наиболее чувствительным ранним маркером. Доля тау с этой модификацией (%p-tau217) как в спинномозговой жидкости, так и в крови начинала изменяться примерно за один–два года до того, как сканы амилоида становились положительными, то есть задолго до явного снижения памяти. Другие фосфорилированные формы тау менялись позже, резкость их роста была меньше, и они склонялись к плато быстрее. Эта картина указывает на то, что %p-tau217 может фиксировать самые ранние этапы болезни, когда амилоид начинает накапливаться и тау начинает реагировать, но до формирования больших нейрофибриллярных клубков по всему мозгу.

Маркер, отражающий накопление клубков тау

По мере продвижения «часов болезни» и распространения клубков тау по коре важную информативность приобрели другие маркеры. Фрагмент из микротрубочко-связывающего участка тау, обозначенный как MTBR-tau243 в КСЖ и eMTBR-tau243 в крови, тесно возрастал параллельно тау на ПЭТ, особенно в областях, поражаемых на поздних стадиях. Ещё одна фосфорилированная форма, %p-tau205, начинала изменяться примерно в то время, когда ПЭТ-сканы тау становились положительными. В отличие от большинства других измерений тау, MTBR-tau243 в КСЖ продолжал резко расти даже на поздних стадиях, а его плазменный аналог особенно хорошо отражал количество кортикального тау. Эти результаты поддерживают идею, что MTBR-tau243 отражает наличие фактических клубков тау в тканях мозга, а не только ранние биохимические нарушения.

Признаки поздней стадии и индивидуальные различия

Не все сигналы тау ведут себя одинаково. Формы тау без добавленных фосфатных групп в средней части молекулы оставались в основном стабильными до очень поздних стадий заболевания, когда память и мышление заметно ухудшались. В этот момент они повышались, что служит маркером выраженного повреждения и указывает на их применение как индикаторов поздней стадии. Команда также изучила, влияют ли пол или наличие риск‑аллеи APOE-ε4 на общий порядок появления этих маркеров. Хотя у носителей этой риск‑аллеи аномальные показатели в крови и КСЖ проявлялись несколько раньше, последовательность событий — ранние изменения %p-tau217, затем всплески %p-tau205 и MTBR-tau243 и, наконец, поздняя нелфосфорилированная тау — в целом оставалась одинаковой в разных группах.

Что это значит для пациентов и будущих терапий

В сумме исследование показывает, что ни один отдельный анализ крови или КСЖ не охватывает всю картину болезни Альцгеймера, но небольшой набор маркеров способен это сделать. Ранний маркер, такой как %p-tau217, сигнализирует о начале амилоид-обусловленных изменений; маркеры средней стадии, такие как %p-tau205 и MTBR-tau243, отражают распространение клубков тау; а нефосфорилированная форма тау указывает на позднее повреждение. Поскольку эти маркеры можно измерить в крови или спинномозговой жидкости, в будущем они могут сократить необходимость в дорогостоящих сканах мозга, помочь врачам определить, где пациент находится на континууме болезни, и подобрать соответствующее лечение или клиническое испытание в нужный момент.

Цитирование: Collij, L.E., Salvadó, G., Horie, K. et al. Trajectories of plasma and CSF MTBR-tau243 and phosphorylated-tau species across the Alzheimer’s disease continuum. Nat Commun 17, 3400 (2026). https://doi.org/10.1038/s41467-026-71732-1

Ключевые слова: Биомаркеры болезни Альцгеймера, тау в плазме, спинномозговая жидкость, ПЭТ амилоида и тау, прогрессирование болезни