Trajectoires van plasma- en CSF MTBR-tau243 en gefosforylleerde tau‑varianten over het continuüm van de ziekte van Alzheimer

Waarom timing ertoe doet bij de ziekte van Alzheimer

De ziekte van Alzheimer ontwikkelt zich vaak stilletjes over vele jaren voordat geheugenproblemen duidelijk worden. Artsen en onderzoekers proberen de ziekte eerder te ontdekken, zowel om nieuwe medicijnen te testen als om behandelingen voor patiënten te sturen. Hersenbeelden kunnen de ophoping van de eiwitten amyloïde en tau aantonen, die kenmerkend zijn voor Alzheimer, maar die scans zijn duur en niet overal beschikbaar. Deze studie onderzoekt of eenvoudige bloedtesten en ruggemergvochtanalyses betrouwbaar kunnen volgen hoe Alzheimer zich in de loop van de tijd ontwikkelt en zo mogelijk een toegankelijkere manier bieden om de ziekte te stadieren en het beloop te voorspellen.

De ziekte volgen vanaf de stille aanvang

De onderzoekers gebruikten gegevens uit een grote Zweedse studie van mensen variërend van cognitief gezond tot personen met milde geheugenklachten en dementie. Allen ondergingen geavanceerde hersenbeeldvorming om amyloïde- en tau-afzettingen te meten en gaven bloed en, bij een deel, cerebrospinale vloeistof verkregen via lumbaalpunctie. Met een wiskundige methode genaamd SILA bouwde het team voor iedere deelnemer een ‘ziekteklok’ die schatte hoeveel jaren verstreken waren sinds amyloïde of tau detecteerbaar werd op scans. Vervolgens plaatsten ze verschillende vormen van tau in bloed en ruggemergvocht langs die tijdlijn om te zien hoe ze stegen en daalden.

Vroege chemische waarschuwingssignalen in lichaamsvloeistoffen

Een specifieke chemische aanpassing van tau, bekend als fosforylering op positie 217, bleek het meest gevoelige vroege signaal. Het aandeel tau met deze wijziging (%p-tau217) in zowel ruggemergvocht als bloed begon ongeveer één tot twee jaar voordat amyloïde-scans positief werden te verschuiven, ruim vóór duidelijke geheugenachteruitgang. Andere gefosforyleerde tau‑vormen veranderden later, namen minder dramatisch toe en vluchtten eerder uit. Dit patroon suggereert dat %p-tau217 de vroegste stadia van de ziekte kan markeren, wanneer amyloïde zich begint op te hopen en tau begint te reageren, maar voordat grote tau‑kluwens zich door de hersenen hebben gevormd.

Markeringen die de ophoping van kluwens weerspiegelen

Naarmate de ziekteklok verder liep en tau‑kluwens zich door de cortex verspreidden, werden andere markeringssignalen het meest informatief. Een fragment uit de microtubule-binding region van tau, genoemd MTBR-tau243 in ruggemergvocht en eMTBR-tau243 in bloed, nam nauwkeurig toe in overeenstemming met de hoeveelheid tau die op hersenscans werd gezien, vooral in regio’s die in latere stadia worden aangedaan. Een andere gefosforyleerde vorm, %p-tau205, begon te veranderen rond het moment dat tau-scans voor het eerst positief werden. In tegenstelling tot de meeste andere tau‑metingen bleef MTBR-tau243 in ruggemergvocht sterk stijgen zelfs in gevorderde ziekte, en de bloedvariant volgde de hoeveelheid corticaal tau bijzonder goed. Deze bevindingen ondersteunen het idee dat MTBR-tau243 de aanwezigheid van daadwerkelijke tau‑kluwens in hersenweefsel weerspiegelt in plaats van alleen vroege biochemische verstoringen.

Laatstadiumsignalen en individuele verschillen

Niet alle tau‑signalen gedragen zich hetzelfde. Tau‑vormen zonder gefosforyleerde groepen in het midden van het molecuul bleven grotendeels stabiel tot zeer late stadia van de ziekte, wanneer geheugen en denkvermogen duidelijk verslechterd waren. Op dat punt stegen ze en gaven daarmee gevorderde schade aan, wat hun inzetbaarheid als markers voor late stadia suggereert. Het team onderzocht ook of sekse of het dragen van het APOE-ε4‑risicogen de algemene volgorde van deze markers veranderde. Hoewel mensen met het risicogen geneigd waren eerder afwijkende bloed‑ en ruggemergvochtwaarden te laten zien, bleef de volgorde van gebeurtenissen — vroege %p-tau217‑veranderingen, gevolgd door pieken in %p-tau205 en MTBR-tau243, en tenslotte late niet‑gefosforyleerde tau — grotendeels hetzelfde tussen de groepen.

Wat dit betekent voor patiënten en toekomstige behandelingen

Samengevat laat de studie zien dat geen enkele bloed‑ of ruggemergvochtstest het hele verhaal van de ziekte van Alzheimer kan vangen, maar dat een klein panel van markers dat wel kan. Een vroeg marker zoals %p-tau217 signaleert wanneer amyloïde‑gedreven veranderingen beginnen; middelen‑stadiummarkers zoals %p-tau205 en MTBR-tau243 weerspiegelen de verspreiding van tau‑kluwens; en niet‑gefosforyleerde tau markeert late schade. Omdat deze markers meetbaar zijn in bloed of ruggemergvocht, zouden ze op den duur de behoefte aan dure hersenscans kunnen verminderen, artsen kunnen helpen bepalen waar iemand zich op het ziektcontinuüm bevindt en hen op het juiste moment aan de juiste behandeling of klinische trial kunnen koppelen.

Bronvermelding: Collij, L.E., Salvadó, G., Horie, K. et al. Trajectories of plasma and CSF MTBR-tau243 and phosphorylated-tau species across the Alzheimer’s disease continuum. Nat Commun 17, 3400 (2026). https://doi.org/10.1038/s41467-026-71732-1

Trefwoorden: Biomarkers voor Alzheimer, plasma-tau, cerebrospinale vloeistof, amyloïde- en tau-PET, ziekteprogressie