Trajektorie osocza i PMR MTBR-tau243 oraz fosforylowanych postaci tau wzdłuż kontinuum choroby Alzheimera

Dlaczego czas ma znaczenie w chorobie Alzheimera

Choroba Alzheimera rozwija się cicho przez wiele lat, zanim problemy z pamięcią staną się oczywiste. Lekarze i badacze ścigają się, aby wykryć ją wcześniej — zarówno by testować nowe leki, jak i by lepiej kierować terapią pacjentów. Badania mózgu mogą ujawnić odkładanie się białek amyloidu i tau, które definiują chorobę Alzheimera, ale te skany są drogie i niedostępne powszechnie. Badanie to sprawdza, czy proste testy krwi i płynu mózgowo-rdzeniowego mogą wiarygodnie śledzić postęp choroby w czasie, oferując potencjalnie bardziej dostępną metodę etapowania choroby i prognozowania jej przebiegu.

Śledzenie choroby od cichych początków

Badacze wykorzystali duże szwedzkie badanie obejmujące osoby od poznawczo zdrowych po osoby z łagodnymi zaburzeniami pamięci i demencją. Wszyscy mieli zaawansowane obrazowanie mózgu w celu pomiaru złogów amyloidu i tau oraz oddawali krew, a wybrana podgrupa również płyn mózgowo-rdzeniowy pobrany przez nakłucie lędźwiowe. Używając matematycznej metody zwanej SILA, zespół zbudował „zegarek choroby” dla każdej osoby, szacując, ile lat minęło od chwili, gdy amyloid lub tau stały się wykrywalne na skanach. Następnie odwzorowali, jak różne formy tau unoszące się we krwi i płynie mózgowo-rdzeniowym wzrastały i opadały wzdłuż tej osi czasu.

Wczesne chemiczne sygnały ostrzegawcze w płynach ustrojowych

Jedna szczególna modyfikacja chemiczna tau, znana jako fosforylacja w pozycji 217, okazała się najbardziej czułym wczesnym sygnałem. Udział tau z tą zmianą (%p-tau217) zarówno w płynie mózgowo-rdzeniowym, jak i we krwi zaczął się zmieniać mniej więcej na rok do dwóch lat przed pozytywnymi skanami amyloidu, na długo przed wyraźnym pogorszeniem pamięci. Inne fosforylowane postaci tau zmieniały się później, wzrastały mniej gwałtownie i miały tendencję do szybszego plateau. Ten wzorzec sugeruje, że %p-tau217 może wskazywać najwcześniejsze etapy choroby, gdy amyloid zaczyna się gromadzić, a tau zaczyna reagować, ale zanim powstaną rozległe splątki tau w mózgu.

Markery odzwierciedlające narastanie splątków

Wraz z przesuwaniem się zegara choroby i rozprzestrzenianiem się splątków tau po korze mózgowej, inny zestaw markerów stał się najbardziej informatywny. Fragment z regionu wiążącego mikrotubule tau, nazwany MTBR-tau243 w płynie mózgowo-rdzeniowym i eMTBR-tau243 we krwi, rósł bardzo zgodnie z tau widocznym na skanach mózgu, szczególnie w obszarach dotkniętych w późniejszych stadiach. Inna fosforylowana postać, %p-tau205, zaczęła zmieniać się mniej więcej w czasie, gdy skany tau po raz pierwszy stały się pozytywne. W przeciwieństwie do większości innych miar tau, MTBR-tau243 w płynie mózgowo-rdzeniowym utrzymywał wyraźny wzrost nawet w zaawansowanej chorobie, a jego odpowiednik we krwi dobrze odzwierciedlał ilość tau korowego. Wyniki te wspierają tezę, że MTBR-tau243 odzwierciedla obecność rzeczywistych splątków tau w tkance mózgowej, a nie tylko wczesne zaburzenia biochemiczne.

Objawy późnego stadium i różnice między osobami

Nie wszystkie sygnały tau zachowują się jednakowo. Formy tau pozbawione grup fosforanowych w środkowej części cząsteczki pozostawały przeważnie stabilne aż do bardzo późnych etapów choroby, gdy pamięć i funkcje poznawcze wyraźnie się pogorszyły. Wtedy wzrastały, oznaczając zaawansowane uszkodzenie i sugerując ich użyteczność jako wskaźników późnego stadium. Zespół sprawdził także, czy płeć lub obecność allelu ryzyka APOE-ε4 zmieniają ogólną kolejność pojawiania się tych markerów. Choć osoby z allelem ryzyka miały tendencję do wczesniejszego wykazywania nieprawidłowych wyników we krwi i płynie mózgowo-rdzeniowym, sekwencja zdarzeń — wczesne zmiany %p-tau217, następnie wzrosty %p-tau205 i MTBR-tau243, a w końcu późne wzrosty niefosforylowanego tau — pozostała w dużej mierze taka sama we wszystkich grupach.

Co to oznacza dla pacjentów i przyszłych terapii

Podsumowując, badanie pokazuje, że żaden pojedynczy test krwi ani płynu mózgowo-rdzeniowego nie oddaje pełnego obrazu choroby Alzheimera, ale niewielki panel markerów może to osiągnąć. Wczesny marker, taki jak %p-tau217, sygnalizuje rozpoczęcie zmian napędzanych przez amyloid; markery w środkowym stadium, takie jak %p-tau205 i MTBR-tau243, odzwierciedlają rozprzestrzenianie się splątków tau; natomiast niefosforylowany tau wskazuje na późne uszkodzenie. Ponieważ te markery można mierzyć we krwi lub w płynie mózgowo-rdzeniowym, mogą w przyszłości zmniejszyć potrzebę kosztownych badań obrazowych mózgu, pomóc lekarzom określić, gdzie dana osoba znajduje się na kontinuum choroby, i dopasować ją do odpowiedniego rodzaju leczenia lub badania klinicznego we właściwym momencie.

Cytowanie: Collij, L.E., Salvadó, G., Horie, K. et al. Trajectories of plasma and CSF MTBR-tau243 and phosphorylated-tau species across the Alzheimer’s disease continuum. Nat Commun 17, 3400 (2026). https://doi.org/10.1038/s41467-026-71732-1

Słowa kluczowe: Markery choroby Alzheimera, tau w osoczu, płyn mózgowo-rdzeniowy, amyloid i tau PET, postęp choroby