Traiettorie del plasma e del LCS MTBR-tau243 e delle specie di tau fosforilate attraverso il continuum della malattia di Alzheimer

Perché il tempismo è importante nella malattia di Alzheimer

La malattia di Alzheimer si sviluppa silenziosamente per molti anni prima che i deficit di memoria diventino evidenti. Medici e ricercatori corrono per intercettarla il prima possibile, sia per testare nuovi farmaci sia per orientare le cure dei pazienti. Le immagini cerebrali possono rivelare l’accumulo delle proteine amiloide e tau, che definiscono l’Alzheimer, ma queste indagini sono costose e non ampiamente disponibili. Questo studio esplora se semplici esami del sangue e del liquido cerebrospinale possano tracciare in modo affidabile la progressione della malattia nel tempo, offrendo potenzialmente un modo più accessibile per stadiare la malattia e prevederne l’andamento.

Seguire la malattia dai suoi inizi silenziosi

I ricercatori si sono basati su un ampio studio svedese che includeva persone dal punto di vista cognitivo sano fino a soggetti con lievi problemi di memoria e demenza. Tutti hanno eseguito indagini di imaging cerebrale avanzato per misurare i depositi di amiloide e tau e hanno fornito campioni di sangue e, in un sottogruppo, di liquido cerebrospinale prelevato mediante puntura lombare. Utilizzando un metodo matematico chiamato SILA, il gruppo ha costruito un “orologio della malattia” per ciascuna persona, stimando quanti anni erano trascorsi da quando l’amiloide o la tau erano diventate rilevabili tramite scansioni. Hanno quindi tracciato come diverse forme di tau presenti nel sangue e nel liquido cerebrospinale salivano e scendevano lungo questa linea temporale.

Primi segnali chimici nei fluidi corporei

Una specifica modifica chimica della tau, nota come fosforilazione in posizione 217, è emersa come il segnale precoce più sensibile. La frazione di tau che porta questa modifica (%p-tau217) sia nel liquido cerebrospinale sia nel sangue cominciava a modificarsi circa uno-due anni prima che le scansioni per l’amiloide risultassero positive, molto prima di un evidente declino mnemonico. Altre forme fosforilate di tau cambiavano più tardi, aumentavano meno drasticamente e tendevano a stabilizzarsi prima. Questo schema suggerisce che %p-tau217 potrebbe segnalare le fasi iniziali della malattia, quando l’amiloide comincia ad accumularsi e la tau inizia a reagire, ma prima che si siano formati estesi grovigli tau in tutto il cervello.

Marcatori che rispecchiano l’accumulo di grovigli

Con il procedere dell’orologio della malattia e la diffusione dei grovigli tau nella corteccia, un diverso insieme di marcatori è diventato il più informativo. Un frammento della regione legante i microtubuli della tau, chiamato MTBR-tau243 nel liquido cerebrospinale ed eMTBR-tau243 nel sangue, aumentava in modo strettamente corrispondente alla tau osservata nelle scansioni cerebrali, soprattutto nelle regioni colpite nelle fasi più avanzate. Un’altra forma fosforilata, %p-tau205, iniziava a cambiare intorno al momento in cui le scansioni per la tau diventavano positive. A differenza della maggior parte delle altre misure di tau, MTBR-tau243 nel liquido cerebrospinale continuava ad aumentare in modo marcato anche nelle fasi avanzate della malattia, e la sua controparte ematica rifletteva particolarmente bene la quantità di tau corticale. Questi risultati supportano l’idea che MTBR-tau243 rifletta la presenza di veri grovigli tau nel tessuto cerebrale piuttosto che semplici alterazioni biochimiche precoci.

Segni di stadio avanzato e differenze individuali

Non tutti i segnali della tau si comportano allo stesso modo. Le forme di tau prive di gruppi fosfato nella sezione mediana della molecola sono rimaste per lo più stabili fino a stadi molto avanzati della malattia, quando memoria e funzioni cognitive erano chiaramente peggiorate. A quel punto esse aumentavano, segnando danni avanzati e suggerendone l’uso come indicatori di stadio tardivo. Il gruppo ha anche esaminato se il sesso o il portare il gene di rischio APOE-ε4 modificassero l’ordine complessivo di questi marcatori. Sebbene le persone portatrici del gene di rischio tendessero a mostrare valori anomali nel sangue e nel liquido cerebrospinale in modo leggermente anticipato, la sequenza degli eventi — primi cambiamenti di %p-tau217, seguiti dagli aumenti di %p-tau205 e MTBR-tau243, e infine dalla tau non fosforilata nelle fasi tardive — è rimasta in gran parte la stessa tra i gruppi.

Cosa significa per i pazienti e per i trattamenti futuri

Complessivamente, lo studio mostra che nessun singolo test sul sangue o sul liquido cerebrospinale può catturare l’intera storia della malattia di Alzheimer, ma un piccolo pannello di marcatori può farlo. Un marcatore precoce come %p-tau217 segnala l’inizio dei cambiamenti guidati dall’amiloide; i marcatori di stadio intermedio come %p-tau205 e MTBR-tau243 rispecchiano la diffusione dei grovigli tau; e la tau non fosforilata evidenzia i danni tardivi. Poiché questi marcatori possono essere misurati nel sangue o nel liquido cerebrospinale, un giorno potrebbero ridurre la necessità di costose scansioni cerebrali, aiutare i medici a collocare una persona lungo il continuum della malattia e abbinarla al tipo giusto di trattamento o di sperimentazione clinica nel momento più opportuno.

Citazione: Collij, L.E., Salvadó, G., Horie, K. et al. Trajectories of plasma and CSF MTBR-tau243 and phosphorylated-tau species across the Alzheimer’s disease continuum. Nat Commun 17, 3400 (2026). https://doi.org/10.1038/s41467-026-71732-1

Parole chiave: Biomarcatori dell’Alzheimer, tau plasmatico, liquido cerebrospinale, PET per amiloide e tau, progressione della malattia