Trajektorien von Plasma- und Liquor‑MTBR-tau243 sowie phosphorylierten Tau‑Spezies im Verlauf der Alzheimer‑Krankheit

Warum der Zeitpunkt bei Alzheimer wichtig ist

Die Alzheimer‑Krankheit entwickelt sich über viele Jahre im Verborgenen, bevor Gedächtnisprobleme auffallen. Ärztinnen, Ärzte und Forscher versuchen, sie früher zu erfassen, sowohl um neue Medikamente zu testen als auch um Patienten besser zu behandeln. Hirnbilder können die Ablagerungen der Proteine Amyloid und Tau zeigen, die die Alzheimer‑Krankheit definieren, doch diese Untersuchungen sind teuer und nicht überall verfügbar. Diese Studie prüft, ob einfache Bluttests und Untersuchungen der Rückenmarksflüssigkeit zuverlässig den Verlauf der Alzheimer‑Krankheit über die Zeit abbilden können und so eine zugänglichere Möglichkeit bieten, die Krankheit zu stadien und ihren Verlauf vorherzusagen.

Die Krankheit von den stillen Anfängen verfolgen

Die Forschenden nutzten eine große schwedische Kohorte von Personen mit normaler Kognition bis hin zu solchen mit leichten Gedächtnisstörungen und Demenz. Alle hatten fortgeschrittene Hirnbildgebung zur Messung von Amyloid‑ und Tau‑Ablagerungen und lieferten Blutproben; eine Teilgruppe gab zudem Liquor durch Lumbalpunktion. Mit einer mathematischen Methode namens SILA bauten die Autoren für jede Person eine „Krankheitsuhr“ und schätzten, wie viele Jahre seit dem erstmaligen Nachweis von Amyloid oder Tau in Scans vergangen waren. Entlang dieser Zeitachse kartierten sie, wie verschiedene Formen von Tau im Blut und in der Liquorflüssigkeit anstiegen und wieder fielen.

Frühe chemische Warnzeichen in Körperflüssigkeiten

Eine bestimmte chemische Modifikation von Tau, die Phosphorylierung an Position 217, erwies sich als der empfindlichste frühe Indikator. Der Anteil an Tau, der diese Veränderung trägt (%p‑tau217) sowohl im Liquor als auch im Blut begann sich etwa ein bis zwei Jahre bevor Amyloid‑Scans positiv wurden zu verändern — deutlich früher als erkennbare Gedächtniseinbußen. Andere phosphorylierte Tau‑Formen veränderten sich später, stiegen weniger stark an und begannen früher zu plateauen. Dieses Muster legt nahe, dass %p‑tau217 die frühesten Krankheitsstadien markieren könnte, wenn Amyloid sich zu akkumulieren beginnt und Tau zu reagieren anfängt, noch bevor sich großflächige Tau‑Verfilzungen im Gehirn gebildet haben.

Marker, die der Verfilzung entsprechen

Mit fortschreitender Krankheitsuhr und Ausbreitung von Tau‑Verfilzungen in der Großhirnrinde wurden andere Marker besonders aussagekräftig. Ein Fragment aus der mikrotubulusbindenden Region von Tau, genannt MTBR‑tau243 im Liquor und eMTBR‑tau243 im Blut, stieg eng parallel zu dem auf Scans sichtbaren Tau an, insbesondere in Regionen, die in späteren Stadien betroffen sind. Eine weitere phosphorylierte Form, %p‑tau205, begann sich in etwa dem Zeitpunkt zu verändern, an dem Tau‑Scans erstmals positiv wurden. Im Gegensatz zu den meisten anderen Tau‑Maßzahlen stieg MTBR‑tau243 im Liquor auch im fortgeschrittenen Krankheitsstadium weiterhin stark an, und das entsprechende Blutmaß korrelierte besonders gut mit der Menge an kortikalem Tau. Diese Befunde stützen die Vorstellung, dass MTBR‑tau243 das Vorhandensein tatsächlicher Tau‑Verfilzungen im Gewebe widerspiegelt und nicht nur frühe biochemische Störungen.

Anzeichen im Spätstadium und individuelle Unterschiede

Nicht alle Tau‑Signale verhalten sich gleich. Tau‑Formen ohne angehängte Phosphatgruppen im mittleren Molekülabschnitt blieben größtenteils stabil bis in sehr späte Krankheitsphasen, wenn Gedächtnis und Denken deutlich verschlechtert waren. Zu diesem Zeitpunkt stiegen sie an und markierten fortgeschrittene Schäden, was ihren Einsatz als Spätstadien‑Indikatoren nahelegt. Das Team untersuchte zudem, ob Geschlecht oder das Tragen des Risikogens APOE‑ε4 die Reihenfolge dieser Marker beeinflussen. Zwar zeigten Personen mit dem Risikogen tendenziell etwas früher abnorme Blut‑ und Liquorwerte, die Abfolge der Ereignisse — frühe %p‑tau217‑Veränderungen, gefolgt von Anstiegen von %p‑tau205 und MTBR‑tau243 und schließlich späten Nicht‑phosphorylierten Tau‑Anstiegen — blieb aber über die Gruppen hinweg weitgehend erhalten.

Was das für Patienten und zukünftige Therapien bedeutet

Insgesamt zeigt die Studie, dass kein einzelner Blut‑ oder Liquor‑Test die ganze Geschichte der Alzheimer‑Krankheit abbilden kann, wohl aber ein kleines Panel aus mehreren Markern. Ein früher Marker wie %p‑tau217 signalisiert, wann amyloiddriven Veränderungen beginnen; Marker des mittleren Stadiums wie %p‑tau205 und MTBR‑tau243 spiegeln die Ausbreitung von Tau‑Verfilzungen wider; und nicht‑phosphoryliertes Tau weist auf späte Schäden hin. Da sich diese Marker im Blut oder Liquor messen lassen, könnten sie eines Tages den Bedarf an teuren Hirnscans verringern, Ärztinnen und Ärzten helfen, die Position einer Person auf dem Krankheitsspektrum genauer zu bestimmen, und so die Zuordnung zu passenden Behandlungen oder klinischen Studien zum richtigen Zeitpunkt erleichtern.

Zitation: Collij, L.E., Salvadó, G., Horie, K. et al. Trajectories of plasma and CSF MTBR-tau243 and phosphorylated-tau species across the Alzheimer’s disease continuum. Nat Commun 17, 3400 (2026). https://doi.org/10.1038/s41467-026-71732-1

Schlüsselwörter: Alzheimer‑Biomarker, Plasma‑Tau, Zerebrospinalflüssigkeit, Amyloid‑ und Tau‑PET, Krankheitsprogression