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YY1/Asprosin/PFKP 轴调控糖酵解代谢并加剧病理性心肌肥大

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为何心脏的燃料选择很重要

我们的心脏不断燃烧燃料以维持血液循环。在健康成年人中，心肌细胞主要依靠脂肪作为能量来源，糖类则作为灵活的备用燃料。在许多长期高血压或其他负荷下的人群中，心肌会增厚并开始衰竭。本研究提出了一个对患者和临床医生都很重要的简单问题：是什么促使受压的心脏改变其能量利用方式？我们能否在发生不可逆损伤之前发现这种转变，甚至打断它？

来自细胞的激素信号

该研究聚焦于 asprosin，这是一种从大分子蛋白 fibrillin 上切割释放的激素，已知在禁食时帮助肝脏提升血糖。研究团队发现，患有高血压并伴有心力衰竭的患者血液中 asprosin 水平高于无衰竭的患者，且该水平与常用的心衰指标（如 NT-proBNP 和射血分数）相关。在受压过载的小鼠模型中，血液中以及尤其是心脏内部的 asprosin 水平升高。出人意料的是，在压力应激下，主要来源并非脂肪细胞，而是心肌细胞自身成为这一激素的主要来源。

Figure 1. 心肌细胞分泌的应激激素如何改变能量利用并使衰竭心脏扩大
Figure 1. 心肌细胞分泌的应激激素如何改变能量利用并使衰竭心脏扩大

更多 asprosin 导致心脏虚弱并出现瘢痕

为检验因果关系，研究者使用基因传递工具，特异性地在小鼠心肌细胞中增加或降低 asprosin 的表达。当他们提高 asprosin 并施加压力过载时，心脏体积增大、泵血效率下降，并比对照组出现更多瘢痕和炎症。单个心肌细胞明显增大并产生更多典型的心衰标志蛋白。相反，通过降低其母基因 FBN1 来减少 asprosin，可在雄性和雌性小鼠中保护心脏免受压力诱导的肥厚和僵硬。这些心脏维持了更好的泵功能、较少的瘢痕组织并且细胞体积更小，表明 asprosin 不是旁观者，而是促发有害重塑的主动因子。

asprosin 如何重编程心肌细胞内的糖类代谢

下一步是弄清这一激素如何改变细胞行为。基因表达和代谢测试显示，asprosin 将心肌细胞推向更快的糖分分解（即糖酵解），同时削弱其线粒体——产生大部分 ATP 的细胞结构。在培养的新生小鼠心肌细胞中，外加 asprosin 或人为过表达会增加酸产物、葡萄糖摄取和乳酸释放，这些都是糖酵解加速的信号；同时总 ATP 降低并削弱了线粒体膜电位。用常规抑制剂阻断糖酵解可以消除 asprosin 引起的细胞增生。在活体小鼠中，缺乏 asprosin 的心脏在压力过载下表现出相反的模式：燃料利用更为平衡，能量供给更好。

Figure 2. 一种激素如何稳定心肌细胞中的糖酵解酶并削弱线粒体能量输出
Figure 2. 一种激素如何稳定心肌细胞中的糖酵解酶并削弱线粒体能量输出

守护关键代谢开关的蛋白链

更深入的工作表明，asprosin 通过直接与 PFKP 结合起作用，PFKP 是糖酵解中的一个重要门控酶。在正常情况下，酶 DTX3L 通过一种称为 K48 连接的泛素化过程标记 PFKP 以促其降解，从而控制其含量。asprosin 占据了 PFKP 的特定位点，阻止了 DTX3L 加上降解标签，使得 PFKP 更加稳定且丰度增加。增加的 PFKP 随后上调了 PDK4 的表达，PDK4 抑制了将丙酮酸送入线粒体的 PDH 酶。因此，糖类仅部分被分解到乳酸，而在线粒体中完成能量产生的循环减慢，ATP 输出下降。在小鼠心脏中去除 PFKP 可以缓解压力诱导的心脏增大和纤维化，并且抵消降低 asprosin 的保护效果，证明 PFKP 是这一链条中的关键中间环节。

启动该系统的控制开关

最后，研究者探究了在心脏应激时是什么开启了 asprosin 的表达。通过 DNA 结合位点筛查和生化实验，他们确定转录因子 YY1 是肥厚心脏中激活 FBN1 基因的关键因子。YY1 在小鼠压力过载后和接受血管紧张素 II 处理的心肌细胞中水平均升高。YY1 结合 FBN1 启动子中的特定位点并增强 asprosin 的产生。沉默 YY1 能削弱额外 asprosin 导致的心肌细胞增大和衰竭标志物诱导，将 YY1 放在一条从 YY1 经 asprosin、PFKP、PDK4 到 PDH 的信号链顶端，重塑能量处理。

这对心脏病患者意味着什么

简单来说，这项工作描述了一条燃料控制轴：心脏应激提升 YY1，从而在心肌细胞内启动 asprosin。asprosin 随后保护糖酵解酶 PFKP 免于降解，将代谢推向快速但低效的糖类燃烧，同时抑制高效的线粒体能量产生。随着时间推移，这种代谢转变助长了有害的心肌增生和瘢痕形成。通过将血液中的 asprosin 识别为潜在的早期预警标志，并勾勒出 YY1–asprosin–PFKP–PDK4–PDH 链条，研究指出了若干未来可能用于检测或缓解将辛勤工作的心脏转变为衰竭器官的代谢滑坡的新靶点。

引用: Tong, M., Liu, X., Yu, Y. et al. YY1/Asprosin/PFKP axis regulates glycolytic metabolic and exacerbates pathological cardiac hypertrophy. Nat Commun 17, 4718 (2026). https://doi.org/10.1038/s41467-026-71197-2

关键词: 心肌肥大, 心脏代谢, asprosin, 糖酵解, 线粒体能量