L’axe YY1/Asprosin/PFKP régule le métabolisme glycolytique et aggrave l’hypertrophie cardiaque pathologique

Pourquoi les choix de carburant du cœur ont de l’importance

Nos cœurs brûlent en permanence du carburant pour maintenir la circulation sanguine. Chez l’adulte en bonne santé, les cellules cardiaques utilisent principalement des lipides, le glucose servant de réserve souple. Chez de nombreux patients soumis à une hypertension chronique ou à d’autres contraintes, le muscle cardiaque s’épaissit et commence à s’affaiblir. Cette étude pose une question simple mais essentielle pour patients et cliniciens : qu’est‑ce qui pousse un cœur stressé à modifier son utilisation des carburants, et peut‑on détecter ou même interrompre ce basculement avant qu’il n’entraîne des dégâts durables ?

Un signal hormonal du tissu adipeux vers le cœur

Les chercheurs se sont concentrés sur l’asprosin, une hormone libérée à partir d’une protéine plus grande appelée fibrilline et surtout connue pour stimuler le foie à augmenter la glycémie pendant le jeûne. L’équipe a constaté que les personnes souffrant d’hypertension et d’insuffisance cardiaque avaient des taux d’asprosin plasmatiques plus élevés que les patients sans insuffisance, et que ces niveaux corrélaient avec des marqueurs classiques d’insuffisance cardiaque comme le NT‑proBNP et la fraction d’éjection. Chez la souris soumise à une surcharge de pression, un modèle courant d’hypertrophie cardiaque pathologique, l’asprosin augmentait dans le sang mais surtout dans le cœur lui‑même. De façon surprenante, ce n’étaient pas les adipocytes mais les cardiomyocytes qui devenaient la principale source de cette hormone sous contrainte.

Quand un excès d’asprosin rend le cœur faible et cicatriciel

Pour tester la causalité, les scientifiques ont utilisé des outils de délivrance génique pour augmenter ou réduire spécifiquement l’asprosin dans les cardiomyocytes de souris. Lorsqu’ils ont surexprimé l’asprosin puis appliqué une surcharge de pression, les cœurs ont grossi, pompé moins efficacement et développé davantage de fibrose et d’inflammation par rapport aux cœurs témoins. Les cardiomyocytes isolés étaient visiblement hypertrophiés et produisaient plus de protéines marqueurs classiques d’insuffisance cardiaque. À l’inverse, diminuer l’asprosin en réduisant son gène parent FBN1 protégeait les souris mâles et femelles de l’épaississement et de la rigidification induits par la pression. Ces cœurs conservaient une meilleure fonction d’éjection, présentaient moins de tissu cicatriciel et avaient une taille cellulaire plus petite, indiquant que l’asprosin n’est pas un simple témoin mais un moteur actif du remodelage nocif.

Comment l’asprosin réoriente la combustion du glucose dans les cellules cardiaques

L’étape suivante a été de comprendre comment cette hormone modifie le comportement cellulaire. Les analyses d’expression génique et les tests métaboliques ont montré que l’asprosin pousse les cellules cardiaques vers une dégradation plus rapide du glucose, la glycolyse, tout en affaiblissant leurs mitochondries, les organites responsables de la majeure partie de la production d’ATP. Dans des cardiomyocytes néonataux de souris en culture, l’ajout d’asprosin ou sa surexpression artificielle augmentait la production d’acide, l’absorption de glucose et la libération de lactate, autant de signes d’une glycolyse amplifiée, tout en diminuant l’ATP total et en compromettant le potentiel de membrane mitochondrial. Le blocage de la glycolyse avec un inhibiteur classique annulait la croissance cellulaire induite par l’asprosin. In vivo, les cœurs dépourvus d’asprosin soumis à une surcharge de pression présentaient le schéma inverse, avec une utilisation des carburants plus équilibrée et un meilleur apport énergétique.

Une chaîne protéique qui protège un commutateur métabolique clé

En approfondissant, l’équipe a découvert que l’asprosin agit en se liant directement à PFKP, une enzyme majeure régulatrice de la glycolyse. Dans des conditions normales, une enzyme appelée DTX3L marque PFKP pour destruction via un processus connu sous le nom d’ubiquitination liée en K48, maintenant ses niveaux sous contrôle. L’asprosin occupe un site spécifique de PFKP, empêchant DTX3L d’attacher ces marques, de sorte que PFKP devient plus stable et abondant. Cette hausse de PFKP augmente alors l’expression de PDK4, qui inhibe l’enzyme PDH responsable d’introduire le pyruvate dans les mitochondries. En conséquence, le glucose est partiellement métabolisé jusqu’au lactate, tandis que le cycle énergétique complet mitochondrial ralentit et que la production d’ATP diminue. La suppression de PFKP dans les cœurs de souris a atténué l’élargissement et la fibrose induits par la pression, et a annulé les effets protecteurs liés à la réduction de l’asprosin, prouvant que PFKP constitue le maillon médian crucial.

Le commutateur de contrôle qui active le système

Enfin, les chercheurs ont cherché ce qui déclenche l’activation de l’asprosin lui‑même lors du stress cardiaque. Par des analyses de liaison à l’ADN et des tests biochimiques, ils ont identifié le facteur de transcription YY1 comme un activateur clé du gène FBN1 dans les cœurs hypertrophiés. Les niveaux de YY1 augmentaient dans les cœurs de souris après surcharge de pression et dans les cellules cardiaques traitées par l’angiotensine II. YY1 se liait à un site défini du promoteur de FBN1 et augmentait la production d’asprosin. Le silence de YY1 réduisait la capacité de l’asprosin supplémentaire à hypertrophier les cellules cardiaques et à induire des marqueurs d’insuffisance, plaçant YY1 au sommet d’une chaîne de signalisation qui passe par l’asprosin, PFKP, PDK4 et PDH pour remodeler la gestion de l’énergie.

Ce que cela signifie pour les patients cardiaques

En termes simples, ce travail décrit un axe de contrôle des carburants dans lequel le stress cardiaque augmente YY1, qui active la production d’asprosin au sein des cardiomyocytes. L’asprosin protège alors l’enzyme glycolytique PFKP de la destruction, basculant le métabolisme vers une combustion du glucose rapide mais inefficace et s’éloignant d’une production d’énergie mitochondriale efficace. Avec le temps, ce changement favorise la croissance pathologique et la fibrose cardiaques. En identifiant l’asprosin plasmatique comme un signal d’alerte potentiel et en décrivant la chaîne YY1–asprosin–PFKP–PDK4–PDH, l’étude met en lumière plusieurs cibles nouvelles qui pourraient, à terme, permettre de détecter ou d’atténuer la dérive métabolique qui transforme un cœur travailleur en cœur défaillant.

Citation: Tong, M., Liu, X., Yu, Y. et al. YY1/Asprosin/PFKP axis regulates glycolytic metabolic and exacerbates pathological cardiac hypertrophy. Nat Commun 17, 4718 (2026). https://doi.org/10.1038/s41467-026-71197-2

Mots-clés: hypertrophie cardiaque, métabolisme cardiaque, asprosin, glycolyse, énergie mitochondriale