El eje YY1/Asprosin/PFKP regula el metabolismo glicolítico y agrava la hipertrofia cardíaca patológica

Por qué importan las elecciones de combustible del corazón

Nuestros corazones queman combustible de forma continua para mantener la sangre en movimiento. En adultos sanos, las células cardíacas dependen principalmente de las grasas, con la glucosa como reserva flexible. En muchas personas con hipertensión crónica u otras sobrecargas, el músculo cardíaco se engrosa y comienza a fallar. Este estudio plantea una pregunta sencilla pero importante para pacientes y médicos: ¿qué hace que un corazón estresado cambie la forma en que utiliza el combustible, y podemos detectar o incluso interrumpir ese cambio antes de que ocurra un daño duradero?

Una señal hormonal desde la grasa hacia el corazón

La investigación se centra en la asprosin, una hormona liberada a partir de una proteína mayor llamada fibrilina y conocida sobre todo por ayudar al hígado a aumentar la glucemia durante el ayuno. El equipo observó que las personas con hipertensión y falla cardíaca tenían niveles más elevados de asprosin en sangre que los pacientes sin falla, y esos niveles se correlacionaban con marcadores estándar de insuficiencia cardíaca como NT-proBNP y fracción de eyección. En ratones sometidos a sobrecarga de presión, un modelo común de crecimiento cardíaco patológico, la asprosin aumentó en la circulación pero especialmente dentro del propio corazón. Sorprendentemente, no fueron las células adiposas sino las cardiomiocitos las que se convirtieron en la fuente principal de esta hormona bajo estrés.

Cuando más asprosin vuelve al corazón débil y cicatrizado

Para probar causalidad, los científicos usaron herramientas de entrega génica para aumentar o reducir la asprosin específicamente en los cardiomiocitos de ratón. Cuando elevaron la asprosin y luego aplicaron sobrecarga de presión, los corazones crecieron más, bombeaban con menos eficiencia y desarrollaron más cicatrización e inflamación que los controles. Las células cardíacas individuales se veían visiblemente agrandadas y producían más proteínas clásicas marcadoras de falla cardíaca. En contraste, reducir la asprosin disminuyendo su gen parental FBN1 protegió tanto a machos como a hembras de los engrosamientos y la rigidez inducidos por la presión. Estos corazones mantuvieron mejor la función de bombeo, presentaron menos tejido cicatricial y mostraron menor tamaño celular, lo que indica que la asprosin no es solo un espectador sino un impulsor activo del remodelado dañino.

Cómo la asprosin reconfigura la quema de azúcares dentro de las células cardíacas

El siguiente paso fue entender cómo esta hormona cambia el comportamiento celular. Las pruebas de actividad génica y metabolismos mostraron que la asprosin empuja a los cardiomiocitos hacia una degradación más rápida de la glucosa, o glucólisis, mientras paralelamente debilita sus mitocondrias, las estructuras que producen la mayor parte del ATP celular. En cardiomiocitos neonatales de ratón en cultivo, la adición de asprosin o su sobreexpresión aumentó la producción de ácido, la captación de glucosa y la liberación de lactato, todos indicios de una glucólisis incrementada, mientras reducía el ATP total y socavaba el potencial de membrana mitocondrial. Bloquear la glucólisis con un inhibidor estándar eliminó el crecimiento celular inducido por asprosin. En ratones vivos, los corazones carentes de asprosin bajo sobrecarga de presión mostraron el patrón opuesto, con un uso de combustible más equilibrado y mejor suministro energético.

Una cadena proteica que protege un interruptor metabólico clave

Indagando más, el equipo descubrió que la asprosin actúa uniéndose directamente a PFKP, una enzima guardiana importante de la glucólisis. En condiciones normales, una enzima llamada DTX3L marca a PFKP para su destrucción mediante un proceso conocido como ubiquitinación ligada a K48, manteniendo sus niveles bajo control. La asprosin ocupa PFKP en un sitio específico, impidiendo que DTX3L añada estas marcas, de modo que PFKP se vuelve más estable y abundante. Este aumento de PFKP luego eleva la expresión de PDK4, que inactiva la enzima PDH que introduce piruvato en las mitocondrias. Como resultado, la glucosa se quema solo parcialmente hasta lactato, mientras que el ciclo productivo de energía mitocondrial se ralentiza y la producción de ATP disminuye. Eliminar PFKP en corazones de ratón alivió el agrandamiento y la fibrosis inducidos por presión, y anuló los efectos protectores de reducir la asprosin, demostrando que PFKP es el eslabón medio crucial.

El interruptor de control que activa el sistema

Finalmente, los científicos preguntaron qué activa la propia asprosin durante el estrés cardíaco. Mediante estudios de unión al ADN y pruebas bioquímicas, identificaron al factor de transcripción YY1 como un activador clave del gen FBN1 en corazones hipertrofiados. Los niveles de YY1 aumentaron en corazones de ratón tras la sobrecarga de presión y en células cardíacas tratadas con angiotensina II. YY1 se unió a un sitio definido en el promotor de FBN1 y aumentó la producción de asprosin. Silenciar YY1 atenuó la capacidad de la asprosin adicional para agrandar los cardiomiocitos e inducir marcadores de falla, situando a YY1 en la cima de una cadena de señalización que recorre asprosin, PFKP, PDK4 y PDH para remodelar el manejo energético.

Qué significa esto para los pacientes cardíacos

En términos sencillos, este trabajo describe un eje de control de combustible en el que el estrés cardíaco eleva YY1, que activa la asprosin dentro de las células cardíacas. La asprosin protege entonces a la enzima glicolítica PFKP de la destrucción, inclinando el metabolismo hacia una quema rápida pero ineficiente de glucosa y alejándolo de la producción energética mitocondrial eficiente. Con el tiempo, este cambio contribuye al crecimiento dañino del corazón y la formación de cicatrices. Al identificar la asprosin en sangre como una posible señal de alerta temprana y al perfilar la cadena YY1–asprosin–PFKP–PDK4–PDH, el estudio apunta a varios blancos nuevos que podrían, algún día, usarse para detectar o mitigar la deriva metabólica que convierte a un corazón trabajador en uno en falla.

Cita: Tong, M., Liu, X., Yu, Y. et al. YY1/Asprosin/PFKP axis regulates glycolytic metabolic and exacerbates pathological cardiac hypertrophy. Nat Commun 17, 4718 (2026). https://doi.org/10.1038/s41467-026-71197-2

Palabras clave: hipertrofia cardíaca, metabolismo cardiaco, asprosin, glucólisis, energía mitocondrial