Ось YY1/аспроцин/PFKP регулирует гликолитический обмен и усугубляет патологическую гипертрофию сердца

Почему выбор топлива для сердца важен

Наше сердце постоянно расходует топливо, чтобы поддерживать кровообращение. У здоровых взрослых кардиомиоциты в первую очередь используют жиры, а глюкоза служит гибким резервом. У многих людей при длительной гипертензии или другом давлении мышца сердца утолщается и начинает давать сбой. В этом исследовании поставлен простой, но важный вопрос для пациентов и врачей: что заставляет стрессированное сердце менять способ использования топлива и можно ли обнаружить или даже прервать этот сдвиг до появления необратимого вреда?

Гормональный сигнал от ткани к сердцу

Работа сосредоточена на аспроцине — гормоне, выделяемом из белка фибриллина и известном прежде всего тем, что помогает печени повышать уровень глюкозы при голодании. Авторы обнаружили, что у пациентов с повышенным давлением и сердечной недостаточностью в крови содержится больше аспроцина, чем у пациентов без недостаточности, и эти уровни коррелировали со стандартными маркерами сердечной недостаточности, такими как NT‑proBNP и фракция выброса. У мышей, подвергнутых перегрузке давлением (распространённой модели патологического роста сердца), уровни аспроцина выросли в крови, а особенно — внутри самого сердца. Удивительно, что основным источником этого гормона в условиях стресса оказались не жировые клетки, а сами кардиомиоциты.

Когда повышенный аспроцин делает сердце слабым и рубцованным

Чтобы проверить причинно-следственную связь, учёные с помощью генных инструментов либо усиливали, либо снижали содержание аспроцина непосредственно в кардиомиоцитах мышей. При повышении аспроцина и последующей перегрузке давлением сердца увеличивались в размерах, работали менее эффективно и развивали больше рубцовой ткани и воспаления по сравнению с контрольной группой. Отдельные кардиомиоциты визуально увеличивались и вырабатывали больше классических белков‑маркёров сердечной недостаточности. Напротив, снижение аспроцина путём уменьшения экспрессии родительского гена FBN1 защищало самцов и самок мышей от утолщения и ожесточения, вызванных давлением. Такие сердца сохраняли лучшую сократительную функцию, имели меньше шрамовой ткани и меньший размер клеток, что указывает на то, что аспроцин — не просто попутный маркер, а активный фактор вредного ремоделирования.

Как аспроцин перенастраивает расщепление сахара в кардиомиоцитах

Далее исследователи выясняли, каким образом гормон меняет поведение клеток. Анализ активности генов и метаболические тесты показали, что аспроцин сдвигает кардиомиоциты в сторону ускоренного расщепления глюкозы — гликолиза, одновременно ослабляя их митохондрии, структуры, производящие основную часть АТФ. В культивируемых новорожденных кардиомиоцитах мышей введение аспроцина или искусственная сверхэкспрессия повышали кислотность среды, поглощение глюкозы и выделение лактата — признаки усиленного гликолиза — при этом снижалось общее содержание АТФ и нарушался мембранный потенциал митохондрий. Блокада гликолиза стандартным ингибитором устраняла рост клеток, вызванный аспроцином. В живых мышах сердца без аспроцина при перегрузке давлением демонстрировали обратный профиль — более сбалансированное использование топлива и лучшее энергетическое обеспечение.

Белковая цепочка, охраняющая ключевой метаболический переключатель

Углубляясь, команда обнаружила, что аспроцин действует посредством прямого связывания с PFKP — важным контролёром гликолиза. В норме фермент DTX3L помечает PFKP для разрушения через K48‑связанную убиквитинизацию, поддерживая его уровни под контролем. Аспроцин занимает специфическое место на PFKP, мешая DTX3L прикреплять эти метки, в результате PFKP становится более стабильным и его уровень повышается. Повышение PFKP затем усиливает экспрессию PDK4, который блокирует PDH — фермент, направляющий пируват в митохондрии. В результате сахар окисляется лишь частично до лактата, тогда как полный цикл производства энергии в митохондриях замедляется и выработка АТФ падает. Удаление PFKP в сердцах мышей облегчало увеличение и фиброз, вызванные давлением, и устраняло защитный эффект снижения аспроцина, что доказывает роль PFKP как ключевого звена посредника.

Ключ переключения, запускающий систему

Наконец, учёные выяснили, что включает сам синтез аспроцина при стрессовом состоянии сердца. С помощью опросов связывания ДНК и биохимических тестов они идентифицировали транскрипционный фактор YY1 как ключевого активатора гена FBN1 в гипертрофированных сердцах. Уровни YY1 повышались в сердце мышей после перегрузки давлением и в кардиомиоцитах, обработанных ангиотензином II. YY1 связывался с определённым сайтом в промоторе FBN1 и усиливал продукцию аспроцина. Подавление YY1 ослабляло способность лишнего аспроцина вызывать рост кардиомиоцитов и индуцировать маркёры недостаточности, что помещает YY1 на вершину сигнальной цепочки, проходящей через аспроцин, PFKP, PDK4 и PDH и перестраивающей энергетическое обеспечение.

Что это значит для пациентов с заболеваниями сердца

Проще говоря, в работе описывается ось контроля топлива, в которой стресс сердца повышает YY1, что включает синтез аспроцина в кардиомиоцитах. Аспроцин затем защищает фермент гликолиза PFKP от разрушения, смещая метаболизм в сторону быстрого, но неэффективного сжигания глюкозы и в сторону уменьшения эффективного митохондриального производства энергии. Со временем этот сдвиг способствует вредному росту сердца и образованию рубцов. Выделив аспроцин в крови как возможный ранний маркер и описав цепочку YY1–аспроцин–PFKP–PDK4–PDH, исследование указывает на несколько новых мишеней, которые в будущем могут использоваться для выявления или смягчения метаболического сдвига, превращающего работающее сердце в орган, испытывающий недостаточность.

Цитирование: Tong, M., Liu, X., Yu, Y. et al. YY1/Asprosin/PFKP axis regulates glycolytic metabolic and exacerbates pathological cardiac hypertrophy. Nat Commun 17, 4718 (2026). https://doi.org/10.1038/s41467-026-71197-2

Ключевые слова: кардиальная гипертрофия, обмен веществ сердца, аспроцин, гликолиз, митохондриальная энергия