RUNX1 限制 STAT1‑GITRL 信号以塑造结直肠癌免疫抑制性微环境

这对癌症治疗为何重要

结直肠癌是全球最常见且致死率较高的癌症之一，许多患者对现有免疫治疗药物反应不佳。这项研究揭示了肿瘤细胞内一个隐蔽的分子“刹车”，它塑造了结直肠肿瘤内外免疫系统的行为。通过理解这个刹车，研究人员提出了新的方法来预测谁可能受益于某些增强免疫的治疗，并说明如何使这些疗法更有效。

结肠肿瘤内的一场拉锯战

我们的免疫系统不断巡逻以发现癌细胞，这场斗争中的两个关键角色是抑制免疫反应的调节性 T 细胞（Tregs）和可以直接杀死肿瘤细胞的 CD8+ T 细胞。在结直肠癌中，许多肿瘤发展出一个有利于 Tregs 而非杀伤性 T 细胞的环境，使癌细胞得以不受控制地生长。作者关注了一个名为 RUNX1 的基因，已知其影响血液和实体肿瘤的行为，探究它是否也会影响结直肠肿瘤内部的这种免疫平衡。

一个控制免疫信号的隐秘开关

通过分析患者肿瘤样本和大型癌症数据库，研究团队发现高 RUNX1 表达的结直肠肿瘤往往伴随低水平的表面分子 GITRL 和较多的 Tregs。GITRL 位于肿瘤细胞及其它细胞表面，可与 T 细胞上的配体 GITR 相互作用。当 GITRL 与 GITR 结合时，通常会削弱 Treg 的活性并增强 CD8+ T 细胞功能，从而将抗肿瘤免疫的天平倾向于免疫清除。细胞系实验显示，下调 RUNX1 会增加 GITRL，而上调 RUNX1 会降低它，表明 RUNX1 对这一免疫刺激信号起负调控作用。

一种蛋白如何阻止另一种蛋白

研究人员接着探究 RUNX1 如何降低 GITRL 水平。RUNX1 并不直接结合 GITRL 基因，而是与另一种蛋白 STAT1 发生物理相互作用，STAT1 是对干扰素‑γ 等免疫信号有响应的著名分子。通常在干扰素‑γ 存在时，STAT1 会形成二聚体，进入细胞核并激活诸如 GITRL 等基因。研究表明，RUNX1 在细胞质中结合 STAT1，阻碍 STAT1 有效配对并减少其进入细胞核的能力。结果是 STAT1 更难激活 GITRL 基因，肿瘤细胞表面的 GITRL 表达减少。这一分子级阻断最终促成了 Tregs 的积累并削弱了肿瘤微环境中 CD8+ T 细胞的激活。

从小鼠模型到治疗潜力

为了观察这一机制在活体中的效应，团队使用小鼠结直肠肿瘤模型调节 RUNX1 或 GITRL 水平。富含 GITRL 的肿瘤生长更慢，Tregs 更少，且含有更多活化的 CD8+ T 细胞。相反，RUNX1 过表达的肿瘤生长更快，Tregs 增多，活性杀伤性 T 细胞减少。重要的是，当对这些 RUNX1 高表达的肿瘤使用一种刺激 GITR 的实验性抗体（模拟 GITRL 对 T 细胞的作用）时，肿瘤对治疗的敏感性显著提高，生长减缓。这提示当 RUNX1 抑制肿瘤细胞 GITRL 时，会留下更多带有 GITR 的 Tregs 供药物靶向并清除，从而增强疗效。

这对患者意味着什么

通俗地说，这项工作揭示了一个链式过程：RUNX1 像守门人一样抑制 STAT1，降低 GITRL，鼓励维持和平的 Tregs，并抑制抗癌的 CD8+ T 细胞。该链条有助于解释为何一些结直肠肿瘤比其他肿瘤更具免疫抑制性。研究结果表明，在肿瘤中检测 RUNX1 和 GITRL 水平可能有助于识别更可能从刺激 GITR 的药物中获益的患者。长期来看，松动 RUNX1 对 STAT1 的抑制或以其他方式恢复 RUNX1/STAT1/GITRL 轴的疗法，可能重新唤醒结直肠肿瘤内的免疫系统，改善免疫治疗的成功率。

引用: He, W., Zheng, L., Huang, W. et al. RUNX1 restrains STAT1-GITRL signaling to shape an immunosuppressive CRC microenvironment. Cell Death Discov. 12, 151 (2026). https://doi.org/10.1038/s41420-026-03053-7

关键词: 结直肠癌, 肿瘤微环境, 调节性 T 细胞, GITR 免疫疗法, RUNX1 STAT1 信号