FUT8 通过重编程糖酵解代谢促进 PKM2 乳酰化并驱动透明细胞肾细胞癌进展

为什么肾癌细胞改变它们燃烧糖的方式

透明细胞肾癌是最常见且致死性较高的肾癌类型之一。本研究探讨了这些肿瘤为何对糖高度依赖，以及一种较少为人所知的酶 FUT8 如何帮助它们生长、扩散并抵抗治疗。通过追踪糖在癌细胞内的分解路径以及由此产生的代谢废物如何重编程蛋白质，研究揭示了一个新的薄弱环节，未来药物或可瞄准该点。

嗜糖的肿瘤

透明细胞肾细胞癌常在名为 VHL 的守护基因丢失时发生。缺失 VHL 后，细胞即便在氧充足时也表现得像缺氧一样。它们启动紧急程序，通过称为有氧糖酵解的捷径增强糖的代谢。癌细胞并非完全提取能量，而是将大量糖转化为乳酸，这种酸性副产物在肿瘤周围积累，促进肿瘤生长、逃避免疫并扩散。

一个被忽视的糖修饰酶走到聚光灯下

酶 FUT8 通常将一种小糖——岩藻糖——添加到许多细胞表面蛋白上，调节细胞对生长信号的响应。作者显示，与正常肾组织相比，透明细胞肾肿瘤中 FUT8 明显升高。肿瘤中 FUT8 较高的患者往往生存时间更短，表明 FUT8 可作为候选生物标志物。当在培养皿或小鼠体内将肾癌细胞的 FUT8 关闭时，肿瘤生长更慢、克隆形成减少、迁移能力下降，并且在肺部播种转移的能力降低。侵袭性、更具移动性的细胞状态标志物下降，提示 FUT8 帮助推动肿瘤向易形变和扩散的行为转变。

重接肿瘤细胞使用燃料的方式

进一步挖掘后，研究人员发现 FUT8 提升了低氧响应主调控因子 HIF-1α 的活性。反过来，这强化了糖酵解并削弱了细胞在线粒体中基于氧的正常能量工厂。当沉默 FUT8 时，细胞转回更高效的线粒体呼吸，周围培养基的酸化程度下降，细胞内乳酸水平也降低。敲低 HIF-1α 会产生类似效应，表明 FUT8 主要通过该低氧通路驱动一种“类 Warburg”代谢程序。向缺乏 FUT8 的细胞补充乳酸的实验部分恢复了其生长和迁移能力，表明乳酸不仅是废物，还是促进恶性表型的活性因子。

从废物到蛋白开关

研究接着探讨乳酸在细胞内的实际作用。除了酸化环境外，乳酸还可以以一种称为乳酰化的修饰附着在蛋白质的赖氨酸残基上。作者发现，FUT8 对代谢的影响会提高多种蛋白的整体乳酰化水平，并且患者肿瘤中 FUT8 水平高通常伴随总体乳酰化水平高。通过广泛的蛋白质筛查，他们识别出一个关键靶点：PKM2，这是糖酵解中的中央酶。在透明细胞肾癌细胞中，PKM2 在特定位点 K115 上携带乳酰化标记，而该标记依赖于 FUT8 和乳酸水平。当团队构建出无法在该位点被乳酰化的 PKM2 变体时，癌细胞生长更慢、迁移减少、酸化产出下降，并且在小鼠体内形成的肿瘤更小。该不可乳酰化的 PKM2 还显示出活性和细胞内定位的改变，将化学标记直接与酶的功能联系起来。

配对代谢与信号传导靶点

最后，研究人员测试是否同时阻断乳酸产生和 FUT8 能更有效地控制肿瘤。在小鼠模型中，抑制乳酸形成酶的药物和阻断 FUT8 的化合物各自都能减缓肿瘤生长，但联合用药效果最佳，并降低了肿瘤蛋白质的总体乳酰化水平。这些结果表明，FUT8–HIF-1α–乳酸–PKM2 这一链条构成了连接代谢改变与蛋白行为及细胞身份变化的关键骨架，在透明细胞肾癌中发挥重要作用。

这对患者意味着什么

对普通读者而言，结论是透明细胞肾肿瘤共同利用糖代谢和蛋白修饰来推动其进展。FUT8 处于这些过程的交汇点，帮助癌细胞过度产生乳酸，并利用该乳酸去翻转像 PKM2 这样的重要蛋白开关。通过这样做，它促使细胞更快生长并变得更具侵袭性。靶向 FUT8、乳酸产生或 PKM2 的特定位点乳酰化可能提供新的治疗策略，并有助于解释为何在肿瘤具有相同初始基因缺陷时，不同患者的预后会有所差异。

引用: Guo, Z., Jiang, H., Wang, X. et al. FUT8 reprograms glycolytic metabolism to promote PKM2 lactylation and drive clear cell renal cell carcinoma progression. Cell Death Discov. 12, 146 (2026). https://doi.org/10.1038/s41420-026-03013-1

关键词: 透明细胞肾细胞癌, 肿瘤代谢, 乳酸信号, 蛋白质乳酰化, FUT8