角化细胞中通过 VDAC1 释放线粒体 DNA：先天免疫和白癜风发病机制的关键驱动因子

这个皮肤故事为何重要

白癜风引起的白色斑块可能带来严重的心理困扰，而现有治疗往往效果有限且易复发。本研究深入探讨了普通皮肤细胞内一个令人意外的元凶：被称为线粒体的小型“发电厂”。作者展示了线粒体内的应激如何触发一种警报信号，唤起免疫系统并推动色素丧失。通过逐步追踪这一连锁反应，他们也指出了一种新的治疗思路——不直接靶向免疫系统本身，而是干预皮肤细胞最初发出求救信号的方式。

作为主动警报发送者的皮肤细胞

长期以来，白癜风被认为是免疫细胞错误攻击产生色素的黑素细胞所致。然而，最外层的皮肤细胞——角化细胞数量远多于黑素细胞，并越来越被认为是疾病早期的警戒者。在白癜风患者中，皮肤处于高“氧化应激”状态，这种化学紧张类似于强烈阳光或污染下的情形。处于这种应激下的角化细胞会释放炎性信号，吸引杀伤性 T 细胞进入皮肤。作者提出的关键问题是：究竟是什么将这种化学应激转化为强烈的危险信号，进而开启机体的抗病毒与炎症程序？

兼具警报功能的“发电厂”

线粒体携带自己的小环状遗传物质——线粒体 DNA。当这些 DNA 逸出到细胞质时，免疫系统常将其误判为病毒或细菌来源。研究者显示，用过氧化氢（一种经典的氧化应激诱导剂）处理角化细胞会损伤线粒体，但并不立即杀死细胞。在显微镜下可见线粒体结构变形，线粒体 DNA 的片段出现在线粒体外部，而细胞内线粒体 DNA 的总体含量大体保持不变。逸出的 DNA 随后激活了两个通常用于防御感染的强大感应系统，导致干扰素（放大免疫反应的蛋白质）和趋化因子（招募免疫细胞的信号）的大量产生。

线粒体 DNA 如何逃出束缚

为弄清 DNA 如何逸出，作者关注线粒体膜上的两个通道。其一是位于内膜的通透性转变孔（permeability transition pore），在应激下会打开；其二是外膜上的 VDAC1 通道，能聚集形成更大的开口。通过活细胞染料和分子探针，他们表明氧化应激首先打开内膜孔，随后促进 VDAC1 的聚集，而这一过程并未触发典型的细胞自杀途径。阻断内膜孔可阻止 DNA 从线粒体中心进入两层膜之间的间隙，而阻断 VDAC1 则阻止其跨越外膜进入细胞质。两种干预都显著减少细胞质中的线粒体 DNA，证实了依赖 VDAC1 的逐步逸出路线。

从内部警报到灼热的细胞死亡

研究团队接着探问：游离的线粒体 DNA 本身是否足以激活角化细胞的防御反应？当他们将纯化的线粒体 DNA 直接导入角化细胞时，强烈激活了 cGAS–STING 系统（一种内部 DNA 感应器）以及另一种名为炎症小体的复合体。这些通路共同驱动高水平的干扰素与趋化因子产生，并促使细胞发生焦亡（pyroptosis），这是一种会在细胞膜上打孔、伴随强烈炎症的爆裂性细胞死亡。阻断 cGAS 可减弱这些反应并降低焦亡发生，表明该 DNA 感应途径位于大部分炎症级联反应的上游。

关闭门闩以平息皮肤炎症

由于 VDAC1 是 DNA 逸出的关键外层门闩，研究者测试了关闭该门闩能否缓解疾病表型。在细胞培养中，一种名为 VBIT‑4 的小分子可阻止 VDAC1 聚集，从而减少线粒体 DNA 释放并抑制 cGAS–STING 与炎症小体的激活，降低趋化因子的产生。敲低 VDAC1 基因也产生了类似效果。在以皮肤外用过氧化氢诱发的白癜风小鼠模型中，接受 VBIT‑4 处理的动物出现的白斑更少，保留了更多黑素细胞，皮肤中 CD8⁺ T 细胞数量也较少。此外，它们皮肤中与线粒体 DNA 相关的炎症通路水平更低。

早期拦截白癜风的一种新路径

对非专业读者而言，结论是：普通皮肤细胞并非袖手旁观等待免疫系统出错——它们会主动触发问题。在化学应激下，角化细胞的线粒体通过 VDAC1“门”泄漏出 DNA，这些泄漏的 DNA 如同虚假的感染警报，唤醒强大的抗病毒与炎症程序，吸引攻击性免疫细胞并促成破坏性的细胞死亡方式，从而为色素丧失创造条件。通过靶向 VDAC1 门闩，像 VBIT‑4 这样的药物有望在源头平息这种警报，为减缓或预防白癜风、避免对色素细胞造成持久损伤提供一种潜在途径。

引用: Lv, J., Xu, W., Jiang, P. et al. Mitochondrial DNA release via VDAC1 in keratinocytes: a key driver of innate immunity and vitiligo pathogenesis. Cell Death Dis 17, 318 (2026). https://doi.org/10.1038/s41419-026-08585-5

关键词: 白癜风, 线粒体 DNA, 角化细胞, 先天免疫, VDAC1