食管癌：从发病机制到精准疗法

为什么这种癌症与你息息相关

食管癌影响将食物从口腔送达胃部的那段管道，是全球最致命的消化系统癌症之一。由于早期疾病常常引起很少或没有症状，许多人仅在出现吞咽困难且治疗选择受限时才被确诊。本文综述汇集了科学家目前对食管癌如何起始、如何生长以及医生如何努力更早发现并以更个体化的方式治疗这一疾病的最新认识，最终有望改善生存率。

两种主要癌型，多样化的危险因素

食管癌实际上有两种主要形式。一种称为鳞状细胞癌，常发生于食管的中上段，在亚洲和非洲的部分地区尤其常见。它与吸烟、大量饮酒、过烫的饮品、某些食品防腐剂和营养不良有强相关性。另一种是腺癌，通常出现在食管与胃的交界处，在西方国家更为常见。它与长期胃酸反流、称为Barrett食管的黏膜表型改变以及肥胖和吸烟有关。2022年，这两类癌症合计导致了近五十万例死亡，且男性受影响的比例远高于女性。

从健康黏膜到肿瘤

两类癌症的发生都是逐步演进的过程，而非一夜之间出现。在鳞状细胞癌中，多年受烟草、酒精或其他暴露刺激可使食管的扁平上皮细胞经历增厚、异常增生，最终转为侵袭性癌变。在腺癌中，反复的胃酸和胆汁反流可将正常黏膜转变为Barrett组织，随后可能经过低度和高度不典型的癌前病变最终恶变。在这一过程中，细胞逐渐累积DNA损伤，丧失诸如TP53“守护者”基因等关键防护功能，并获得促生长基因的额外拷贝。作者描述了现代“多组学”工具如何读取DNA、RNA、蛋白质及基因组上的化学标记，揭示这些变化的详尽图谱，并帮助分辨那些可能保持稳定的病变与已处于癌变前期、易发展为恶性肿瘤的病变。

肿瘤周围的“社区”

癌细胞并非孤立进化：它们与周围环境持续交流。在食管内，癌前和癌细胞与称为成纤维细胞的支持细胞、既可攻击又可保护肿瘤的免疫细胞、血管，甚至常驻细菌发生相互作用。随着时间推移，正常成纤维细胞会被“教育”成癌相关成纤维细胞，帮助重塑组织、在肿瘤周围构建保护性支架，并屏蔽其免受化疗和免疫攻击。早期，免疫细胞可识别并清除异常细胞，但随着肿瘤进展，肿瘤常营造更具抑制性的环境，充斥着功能耗竭的T细胞和抑制抗肿瘤反应的特化巨噬细胞。局部微生物群的变化，例如某些口腔细菌过度生长，可能进一步助长慢性炎症，甚至削弱治疗反应。

预防、早期发现与微创治疗

由于许多危险因素与生活方式和环境有关，预防具有切实的效力。戒烟和限制饮酒可在时间上大幅降低鳞状细胞癌的风险；而控制体重、管理胃酸反流以及富含水果和蔬菜的健康饮食可减少腺癌的风险。在高发地区，大规模内镜筛查项目已显示直接观察食管黏膜并切除癌前病变能够降低死亡率。新工具旨在使筛查更舒适、更经济：可吞服的海绵用于采集细胞、检测肿瘤特异性DNA甲基化模式的血液检测、唾液microRNA谱以及帮助内镜医生发现微小病变的人工智能系统。早期发现时，许多食管癌现在可通过内镜技术切除或用靶向消融治疗，从而避免大手术并提供超过90%的治愈率。

走向晚期疾病的精准治疗

对于更晚期的肿瘤，手术、化疗与放疗仍是标准治疗基础，但治疗正日趋个体化。一些腺癌过度表达特定受体如HER2或VEGFR2，可通过将靶向药物加入化疗来阻断。在两种主要亚型中，免疫检查点抑制剂——释放T细胞“刹车”的药物——在与化疗联合或在术后放化疗后使用时均改善了生存率。研究人员还在测试免疫疗法与放疗或靶向药物的联合方案，并探索下一代方法如CAR-T和TCR改造的T细胞。同时，他们正利用基因和免疫特征来预测谁最有可能受益并理解为何有些患者会复发，目标是克服治疗耐药。

这对患者与未来意味着什么

综述的结论是，曾被视为普遍预后不良的食管癌，正步入一个更精准的预防与护理时代。通过阐明日常暴露、遗传倾向与微环境变化如何协同驱动肿瘤，科学家们开始在症状出现之前识别出最高风险人群，并设计适合不同环境的筛查工具。对于确诊者，详尽的分子分型正在指导内镜治疗、外科手术、化疗、靶向药物和免疫疗法之间的选择。要实现早期发现的广泛可及并解决治疗耐药问题仍有大量工作要做，但不断显现的图景是稳步进展——从一刀切的策略转向在时间上更合适、侵袭性更小且更贴合每位患者肿瘤生物学的干预措施。

引用: Zhang, S., Shen, Y., Zhu, L. et al. Esophageal cancer: from pathogenesis to precision therapies. Sig Transduct Target Ther 11, 134 (2026). https://doi.org/10.1038/s41392-026-02614-7

关键词: 食管癌, Barrett食管, 癌症筛查, 肿瘤微环境, 免疫疗法